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    被炒到15000元“神藥”到底是什么?一文了解Paxlovid那些事

    2022.12.29

      太長不看版:

      1.Paxlovid有效么?有。

      是神藥么?不是。至少目前證據對于40歲-64歲的人群幾乎沒有獲益。

      2. Paxlovid適合所有人么?不是。

      主要適合哪些人呢:主要是65歲以上的高危群體(說明書上為用于輕型和普通型且伴有進展為重癥高風險因素的成人和青少年,但咱目前先顧老年人……)。

      3. Paxlovid是一種藥么?

      是兩種藥物的組合,配合起來用。一個是控制病毒復制的法師(奈瑪特韋),一個是延長戰士戰斗時間的牧師(利托那韋)。那么誰是戰士?當然是我們自己的免疫系統,他們才是藥神!

      4. Paxlovid能殺滅新冠病毒么?

      并不能。也不能阻止病毒進入細胞。但是可以干預病毒復制,控制病毒載量。

      5.Paxlovid能預防新冠么?

      不能。是藥三分毒,陰性人群吃了也沒用還增加肝腎負擔。

      6.Paxlovid到哪里買呢?

      目前很難買到。

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      國內疫情管控政策調整后,各地感染人數逐漸增多,很多家里有老年人及基礎病患者的朋友,開始向尹哥咨詢“新冠特效藥”,據說有不少人加入了購買“新冠特效藥”的隊列中,但大都“一藥難求”。其中,輝瑞的Paxlovid(奈瑪特韋/利托那韋片)更是如此。據媒體報道,原價為2300元/盒的Paxlovid,黃牛價格已被炒至15000元,關鍵還買不到。

      為啥Paxlovid受到如此追捧?

      雖然除了輝瑞的Paxlovid外,還有默沙東的莫努匹韋(Molnupiravir)以及日本鹽野義制藥的Xocova在申請上市過程中(之前尹哥也介紹過這幾款),但是并未看到新冠口服藥在大規模推廣的趨勢,國內新冠小分子藥物目前為止只批準了輝瑞的Paxlovid(2月份緊急獲批,3月15日被納入診療方案)和真實生物的阿茲夫定(7月份緊急獲批,8月9日被納入診療方案)。

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      雖然國產的阿茲夫定售價只要330元/瓶(1mg*35片),比起Paxlovid簡直不要太便宜,但這并沒有讓其全面廣泛地被使用,這是為什么呢?

      因為對于藥物來說,最關鍵的還是得看療效!

      其實,阿茲夫定(Azvudine)是一款抗艾滋病毒的創新藥物,于2013年獲批開始進入臨床試驗,2021年作為抗艾滋病藥物獲批上市。2022年7月,阿茲夫定老藥新用,獲得國家藥監局緊急附加條件批準,成為中國緊急批準授權使用的唯一一款國產新冠口服藥。

      在藥物作用機理上阿茲夫定也與Paxlovid類似,主要通過抑制病毒復制起作用,但截至目前,阿茲夫定尚未在學術期刊上公開關于新冠治療的研究數據,只能從其生產廠家真實生物的IPO申請文件和藥物試驗登記網站獲得其三期臨床試驗的部分信息。由于缺乏來自學術期刊的研究,且試驗樣本太少,使得其療效受到學術界和醫藥圈的質疑。

      真實生物的IPO申請資料顯示:在俄羅斯開展的314名中癥新冠患者研究中,在第7天時,用藥組40.43%的患者癥狀有改善,而安慰劑組只有10.87%,顯示了阿茲夫定的療效。

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      此外,根據上市審評報告,阿茲夫定會有一定的遺傳毒性、生殖毒性,以及包括神經系統疾病、肝腎功能異常、血液學參數異常在內的不良反應。這可能也是讓大多數人望而卻步的原因。

      所以,及時在國內獲批上市,以及療效較好的治療藥物極度缺乏,是輝瑞Paxlovid受到追捧的主要原因。

      Paxlovid是什么成分,療效如何?

      Paxlovid并不是第一款上市的新冠口服藥,但其一出道風頭就完全蓋過了比它更早上市的Molnupiravir,甚至到現在還是“新冠特效藥”的代名詞。能有如此地位,可能正因為其相對目前上市的幾款小分子口服藥來說,有比較好的療效。

      Paxlovid是由利托那韋和奈瑪特韋組成的復合藥。主要起作用的是奈瑪特韋,而利托那韋承擔了“延長攻擊時間”的角色。

      具體來講:奈瑪特韋是一種 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro(也稱為 3C-樣蛋白酶,3CLpro)的擬肽類抑制劑,抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其無法處理多蛋白前體,從而阻止病毒復制。利托那韋抑制CYP3A介導的奈瑪特韋代謝,從而升高奈瑪特韋血藥濃度。

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    △Paxlovid的作用機理

      在療效上,2021年11月5日輝瑞發布了一項研究,宣稱在第二和第三期EPIC-HR(指對高危患者的新冠肺炎的蛋白酶抑制進行評估)臨床試驗的中期分析中,新型抗新冠口服藥Paxlovid將住院或死亡風險降低了89%(Molnupiravir將輕度或中度新冠患者的住院或死亡風險降低了大約 50%,后又被披露,從50%降至30%)。

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      2022年10月8日,《柳葉刀》發布了一項中國香港關于兩款新冠口服藥Molnupiravir和Paxlovid對治療奧密克戎感染有效性的真實世界研究。研究團隊分析了2022年2月26日至6月26日期間,11847名服用過Molnupiravir或Paxlovid患者的記錄,他們大多屬于新冠感染的高危人群——年齡超過60歲,且未完成疫苗接種。結果發現,Molnupiravir治療組的全因死亡率為17.9/10萬人日,相比對照組降低了24%;Paxlovid治療組則為4.2/10萬人日,相比對照組降低66%。

      不管是在臨床試驗還是在真實世界中,Paxlovid還是有相對不錯的表現。

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      就在12月21日,預印本上的一篇研究顯示,Molnupiravir具有加速新冠病毒演化的能力,若不受控制的使用,可能會產生具有傳播優勢的新變體,從而延長大流行,并使其他治療方法的有效性降低。雖然這項研究尚未經過同行評議,但已讓Molnupiravir引發不小的爭議。

      是不是所有人都可以用Paxlovid?

      Paxlovid不是神藥,并非所有人都可以使用Paxlovid。

      1.哪些人適用?

      2021年12月22日,Paxlovid在美國經FDA獲批上市,用于治療輕中度新冠肺炎,適用人群為12歲以上、體重40公斤以上的高風險人群。

      然后在2022年3月15日,Paxlovid被納入我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》(以下簡稱:第九版《方案》)。3月23日,國家衛生健康委等部門曾發布通知,將藥物名稱調整為“奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝”,同時調整其適應癥為:發病5天以內的輕型和普通型且伴有進展為重癥高風險因素的成人和青少年(12-17 歲,體重≥40kg)。

      可以看出,第九版《方案》并沒有把Paxlovid推薦作為能讓危重癥新冠患者起死回生的救命神藥,只是用來阻止高風險患者的新冠病程向危及生命的重癥發展。

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      Paxlovid的包裝如圖,一次劑量是由1片100mg規格利托那韋(白色)和2片150mg規格的奈瑪特韋(粉色)組合而成。為了防止出錯,在包裝設計方面,還通過銀白色和淺藍色區別出了Morning Dose(日間劑量)與Evening Dose(夜間劑量)。

      哪些人屬于高風險人群呢?如伴有以下至少一種疾病或條件,則認為具有進展為重癥 COVID-19 的高風險因素(注意,以下情況不等于就可以直接用此藥,仍然需要考慮病人實際情況和配伍禁忌,另妊娠和哺乳群體目前安全性證據不足):

      1)高齡(如:≥ 60 歲,真實世界證據為≥ 65歲);

      2)肥胖或超重(如:體重指數[BMI]>25 kg/m2);

      3)目前吸煙者;

      4)慢性腎臟疾病;

      5)糖尿病;

      6)免疫抑制性疾病或免疫抑制治療;

      7)心血管疾病(包括先天性心臟病)或高血壓;

      8)慢性肺病(如:慢性阻塞性肺病、哮喘[中度至重度]、間質性肺疾病、囊性纖維化和肺動脈高壓);

      9)鐮狀細胞病;

      10)神經發育性疾病(例如:腦性麻痹、唐氏綜合征)或導致醫學復雜性的其他病癥(如:遺傳或代謝綜合征和重度先天性異常);

      11)活動性癌癥;

      12)需要相關醫療性支持(與COVID-19無關)(如:氣管切開術、胃造瘺術或正壓通氣等)。

      2.哪些人不建議使用?

      我們知道,是藥三分毒,Paxlovid也不例外。FDA在批準Paxlovid成為口服抗新冠病毒藥物時就提到,該藥物的副作用可能包括味覺受損、腹瀉、高血壓和肌肉疼痛等。并且不推薦嚴重腎、或肝功能損害者使用。使用Paxlovid時只能評估患者實際情況和藥效,兩害相權取其輕。

      在用法用量上,第九版《方案》也做了詳細描述:

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      這里特別強調:Paxlovid是CYP3A的強效抑制劑,而CYP3A是人體內非常重要的藥物代謝酶。50%以上的臨床藥物通過CYP3A代謝。因此,服用Paxlovid可能會大大增加人體血液中CYP3A代謝藥物的濃度,從而可能帶來非常嚴重的藥物反應副作用。

      廣州和睦家醫院藥劑科主任、副主任藥師李晉也表示,從目前的研究數據來看,對于有比較嚴重的肝功能不全、腎功能不全,尤其是到了透析階段的腎功能不全的人群,不推薦使用Paxlovid,只能采用其他一些替代治療方案或是對癥治療方案。所以,請注意一定要在醫生指導下,仔細閱讀說明書后再根據情況安全用藥。

      除此之外,重病風險較低的人群也不推薦使用。

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      今年8月24日,發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一項以色列大型研究顯示,Paxlovid對40歲到65歲的人群幾乎不起作用,不過能減輕65歲以上老年人群的住院和死亡風險。基于此,世界衛生組織(WHO)強烈建議一些高風險的非重癥新冠患者(如未接種疫苗、老年人或免疫功能低下患者)服用Paxlovid。同時,也建議不要將此藥用于風險較低的患者,因為發現其效果微乎其微。

      輝瑞在6月份公布的研究結果也顯示,Paxlovid在已接種和未接種疫苗的健康人群身上都未顯示出明顯的效果。

      還有些朋友問能否提前服用Paxlovid進行預防?這當然也不建議,目前也沒有任何資料建議未感染新冠病毒的人群預防性使用Paxlovid。而且FDA也稱,該藥物也并不能用于預防新冠,無法代替疫苗接種。

      服用Paxlovid核酸檢測轉陰后還會復陽?

      是的,第一個被廣泛報道的案例就是美國總統拜登。據白宮醫生稱,拜登于今年7月21日首次確診感染新冠,服用輝瑞的新冠口服藥Paxlovid一個療程(5天)后,27日新冠檢測為陰性。然而,30日拜登新冠檢測再次呈陽性。

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      其實,這并非個案,白宮總統醫生凱文·奧康納在書面信件中也提到,少數接受 Paxlovid 治療的新冠患者存在復陽的可能。同時,今年7月份梅奧診所發表于 Clinical Infectious Diseases 的研究顯示,483 位接受 Paxlovid 治療的高危患者當中,有 4 名(0.8%)出現了癥狀反彈(rebound),但基本都是輕微的,并且他們在沒有繼續治療 3~5 天后抗原或核酸都轉陰了。

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      這種情況并不是因為患者不符合輝瑞口服藥的適應人群要求,也不是因為他們沒有嚴格遵照說明書指導規范用藥,而是和該藥物的作用機理相關。

      Paxlovid本質上就是暫時抑制病毒的轉錄復制,而不是直接消滅病毒,頂多是給你的免疫力打打下手,為免疫系統產生足夠數量的抗體爭取一個緩沖時間。但如果你的免疫系統本身不夠強大的話,用藥療程結束后,那些被藥物暫時壓制的病毒是有可能重新活躍再次被檢測到,導致復陽。不過這個時候,由于人體免疫系統已經被調動,中和抗體水平已經提升,絕大多數復陽患者也不需要額外治療即可再次轉陰。

      還有一些假說認為,與之前的新冠病毒變異體相比,Paxlovid對付奧密克戎(及其分支)可能需要更長的時間才能達到峰值或被清除,這個仍需要進一步研究來證實。

      不管是什么原因,提醒大家,即便療程結束后新冠檢測轉陰了,也請不要立馬放松警惕,堅持做好防護和監測。

      印度新冠仿制藥是否靠譜?

      很多人無法通過正規渠道購買藥物后,就有人開始找別的渠道,比如從黑市買印度的仿制藥。電影《我不是藥神》就讓印度仿制藥被國人熟知,在國內新冠口服藥難以滿足的情況下,印度新冠仿制藥也成為了部分民眾的選擇。

      但是,印度新冠仿制藥到底是否安全有效?

      其實,輝瑞在去年11月就同聯合國支持的“藥品ZL池(MPP)”簽署協議,授權制藥廠生產其研發的新冠口服藥Paxlovid仿制藥。這是國際知名藥企的慣常做法,默沙東也如此。

      根據許可協議,“藥物ZL池”可向95個國家和地區的合格仿制藥企授權仿制,并免除了授權使用費。這些國家和地區包括所有低收入和中低收入國家,以及部分中高收入國家,大約覆蓋全球約53%的人口。印度名列其中,但中國并非中低收入國家,沒有被納入。

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      今年3月,“藥物ZL池”與全球35家公司簽署協議,授權仿制輝瑞的Paxlovid原料藥或成品藥。在這之中有19家是印度公司,印度熙德隆(Hetero)制藥名列其中,國內出現頻率較高的新冠仿制藥Paxista就是其公司的產品。

      據了解,目前市面上在銷的印度版新冠仿制藥主要有四種,分別是綠盒的Primovir、藍盒的Paxista、白盒的Molnunat和深藍盒的Molnatris。其中,前兩款是輝瑞Paxlovid的仿制藥,后兩款則是針對美國默沙東藥廠與瑞奇貝克聯合研發的Molnupiravir(莫努匹拉韋)的仿制藥。

      尹哥理解,仿制藥在市場流通也實屬無奈之舉。雖然印度新冠仿制藥大多獲得了原廠授權,但不談法律風險的話,購買此類藥物依然有較高的健康風險。首先,Paxlovid是處方藥,需要根據醫生的診斷建議使用;其次,這些未通過中國藥監部門監管非法流入到中國市場的藥品,藥品質量很難得到有效監管和保障(據說目前市場上已經有假貨);再說,未進行生物等效性評估的藥品也存在潛在風險,未知的毒副作用存在巨大隱患。

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      好消息是,“一藥難求”的這種情況已經得到了相關部門的關注,有些地方例如北京已經開始采取行動。12月25日,北京衛健委出了通知,決定將輝瑞新冠藥,奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)統一配送到各社區,并由社區醫生指導新冠患者使用。而且于12月26日,緊急組織全市的社區醫生,開展新冠治療藥物Paxlovid的臨床應用培訓。

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      就在28日晚,Paxlovid的醫保支付價格已由每盒2300元下調至1890元,而且有消息稱,還有望在明年1初醫保現場談判中砍價。

      Paxlovid不能算是新冠特效藥,但是是當下為數不多上市口服藥中相對效果最好的一款藥。希望有充足的藥物或治療手段供患者選擇,正如下圖毛大慶所建議(原文詳見:https://mp.weixin.qq.com/s/PqHzjp1bJe8OQvXKeUmjzg):

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       參考資料:

      [1] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01586-0/fulltext

      [2] 《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》http://www.nhc.gov.cn/cms-search/downFiles/ef09aa4070244620b010951b088b8a27.pdf

      [3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204919

      [4] Ranganath N, O'Horo JC, Challener DW, et al. Rebound Phenomenon after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment of Coronavirus Disease-2019 in High-Risk Persons. Clin Infect Dis. 2022 Jun 14:ciac481. doi: 10.1093/cid/ciac481. Epub ahead of print. PMID: 35698452.

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