Cancer Cell：腫瘤干細胞為根治癌癥帶來了新的曙光
Cancer Cell：腫瘤干細胞為根治癌癥帶來了新的曙光。
癌癥是以細胞異常增殖及轉移為特點的一大類疾病。2000年全球新發癌癥病例約1000萬人，死亡620萬人；預計2020年癌癥新發病例將達到1500萬人，死亡1000萬人。《中國癌癥預防與控制規劃綱要2004-2010》指出：癌癥正在成為21世紀人類的第一殺手。癌癥研究已被列為《國家中長期科學與技術發展規劃綱要》中需要重點解決的重大疾病之一。
日前出版的《腫瘤細胞》雜志發表的一項最新研究成果顯示，美國科研人員首次成功地從正常組織中培養出乳腺癌干細胞。有關專家表示，這一研究有望進一步加深科學界對腫瘤發生機制的研究和認識，并找到根治癌癥的新方法。
癌癥是以細胞異常增殖及轉移為特點的一大類疾病。2000年全球新發癌癥病例約1000萬人，死亡620萬人；預計2020年癌癥新發病例將達到1500萬人，死亡1000萬人。《中國癌癥預防與控制規劃綱要2004-2010》指出：癌癥正在成為21世紀人類的第一殺手。癌癥研究已被列為《國家中長期科學與技術發展規劃綱要》中需要重點解決的重大疾病之一。
日前出版的《腫瘤細胞》雜志發表的一項最新研究成果顯示，美國科研人員首次成功地從正常組織中培養出乳腺癌干細胞。有關專家表示，這一研究有望進一步加深科學界對腫瘤發生機制的研究和認識，并找到根治癌癥的新方法。（中國醫藥報）
原始出處：
Cancer Cell, Vol 12, 160-170, 14 August 2007
Article
Transformation of Different Human Breast Epithelial Cell Types Leads to Distinct Tumor Phenotypes
Tan A. Ince,1,2 Andrea L. Richardson,2,3 George W. Bell,1 Maki Saitoh,1 Samuel Godar,1 Antoine E. Karnoub,1 James D. Iglehart,3 and Robert A. Weinberg1,
1 Whitehead Institute for Biomedical Research and Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA
2 Department of Pathology, Division of Women's and Perinatal Pathology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
3 Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, MA 02115, USA
Corresponding author
Robert A. Weinberg
weinberg@wi.mit.edu
We investigated the influence of normal cell phenotype on the neoplastic phenotype by comparing tumors derived from two different normal human mammary epithelial cell populations, one of which was isolated using a new culture medium. Transformation of these two cell populations with the same set of genetic elements yielded cells that formed tumor xenografts exhibiting major differences in histopathology, tumorigenicity, and metastatic behavior. While one cell type (HMECs) yielded squamous cell carcinomas, the other cell type (BPECs) yielded tumors closely resembling human breast adenocarcinomas. Transformed BPECs gave rise to lung metastases and were up to 104-fold more tumorigenic than transformed HMECs, which are nonmetastatic. Hence, the pre-existing differences between BPECs and HMECs strongly influence the phenotypes of their transformed derivatives.
▲研究頗有價值
中國醫學科學院基礎醫學研究所細胞系主任趙春華教授表示，美國科研人員發表的這一成果是一項很有價值的研究。首先，他們最早從正常乳腺組織細胞中分離出兩種不同亞群，并證實它們可以在體外轉化為相應的兩種不同特性的乳腺癌細胞（HMECs和BPECs），而且這兩種細胞形成的腫瘤異種移植物在組化特征、致瘤性以及侵襲性上有著顯著的差別。另外，研究者首次使用了新的培養體系，為探討正常乳腺細胞向乳腺癌細胞轉化提供了新的研究模式，也腫瘤研究提供了新的思路。
19世紀80年代以來，科研人員就發現干細胞和癌細胞之間有著驚人的相似之外。如惡性畸胎癌與正常胎兒組織具有相似的高復制、低分化特性，相似的信號通路可能既調節干細胞，也調節癌細胞的自我更新。曾有醫學專家在20世紀推測，癌細胞中一定存在著一種可以不斷自我更新的母細胞，即“腫瘤干細胞”。這一推測基于的理論是，不管是腫瘤還是正常組織都是由不均一的細胞群組成的，這些細胞群有著各自的表型特征和增殖潛能。而越來越多的證據也表明：腫瘤干細胞是具有干細胞特征的、由于基因突變（包括染色體數目的異常和結構的異常）或分子異常（包括癌基因、抗癌基因、耐藥相關分子異常等）而導致的細胞功能異常的一類惡性增生細胞。
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▲認識逐漸深入
腫瘤干細胞是隨著對腫瘤發生機制研究的不斷深入而被提出來的一個新概念，它與正常干細胞既有緊密的聯系，也存在顯著的區別。
醫學研究表明，腫瘤干細胞與正常干細胞的區別是由其來源和本質決定的。腫瘤干細胞來源于腫瘤組織，而正常干細胞來源于正常組織。具體說來，首先正常干細胞的自我更新具有反饋調節機制，增殖和分化處于平衡狀態，是有序的；而在腫瘤干細胞中，這一調節機制已經失衡，它的增殖分化是無序的、失控的。其次，腫瘤干細胞沒有分化為成熟細胞的能力，其分化程序異常，這與有正常分化程序的干細胞有著本質的不同。最后，腫瘤干細胞傾向于積累復制錯誤，而正常干細胞的發育機制要防止這種現象的出現。因此，腫瘤干細胞概念的提出，更多的是體現在對腫瘤發生機制的認識上，根據目前已知的研究結果還不能簡單地把它評價為一種新的干細胞。
▲研究方興未艾
近年來，國內外掀起了對腫瘤干細胞研究的熱潮，干細胞異常有可能產生腫瘤已經被多項研究所證實。2003年，Hajj? M等人鑒定出乳腺癌干細胞；2005年，Zhao? CH等從慢性粒細胞白血病中發現并鑒定了白血病腫瘤干細胞；2005年，CollinsAT等人發現前列腺癌癥干細胞；2006年，Szotek? PP等人發現卵巢癌干細胞。特別是2005年，位于德國海德堡的歐洲分子生物學實驗室和位于西班牙巴塞羅那的IRB-PCB研究所發表的研究，證實了干細胞及腫瘤之間可能存在一定的聯系。
趙春華說，這些科研成果帶給我們的啟示是：首先，單克隆的腫瘤細胞能夠產生形態各異的子代細胞，腫瘤組織中包括極少的腫瘤干細胞及多數的子代腫瘤細胞，腫瘤干細胞雖數量稀少，但卻是腫瘤組織形成、復發和轉移的基礎和源頭。第二，一般的腫瘤細胞具有很強的增殖潛能，不斷進入細胞周期復制增殖，常規的化療和放療將會極大地殺傷處于細胞增殖周期的腫瘤組織細胞。而腫瘤干細胞雖表現為較強的自我更新能力，但多數時間處于靜止期，逃逸了常規的化療和放療殺傷。腫瘤干細胞正是腫瘤產生的根源，要治愈腫瘤必須徹底清除腫瘤干細胞。第三，腫瘤的產生是數次突變累加的結果。由于具有自我更新的功能，干細胞能夠存活相當長的一段時間，而組織中的成熟細胞則存活時間有限，這樣相對于成熟細胞而言，干細胞就有更多發生突變的機會，經歷數次突變后導致腫瘤的發生。
毫無疑問，腫瘤干細胞研究將會在未來很長一段時間內成為醫學生物學家十分關注的一個焦點問題，美、歐等國家即將以腫瘤干細胞為主題支持該領域研究。
▲希望與挑戰共存
“腫瘤干細胞理論的出現不僅有助于進一步闡明腫瘤的發生機制，同時還有望給癌癥的治療帶來革命性的變化。腫瘤干細胞的研究為腫瘤治療提供了新的思考途徑，證實腫瘤干細胞的存在,為癌癥的徹底根治帶來了新希望。”趙春華說。
現有的癌癥治療方法，包括手術、放療、化療以及通常的免疫和基因治療，其目標大多數是盡可能殺死或清除一切腫瘤細胞。這些治療方法多具有其局限性，如副作用強烈、無法抑制腫瘤的復發等。目前癌癥的常規治療，如放療、化療的確能殺死大部分惡性腫瘤細胞,但是對存在于腫瘤中的數量稀少的干細胞樣細胞群卻作用甚微。治療后殘存腫瘤干細胞的增殖，足以促使癌癥復發和轉移。
趙春華表示，腫瘤干細胞理論為根治癌癥開辟了新的治療途徑。根據腫瘤干細胞理論，實際上腫瘤中只有一小部分腫瘤干細胞具有增殖和轉移浸潤能力，腫瘤起源于這些細胞；而其余大部分的腫瘤細胞并無轉移能力。因此，在治療時，應以殺滅這部分細胞的能力為指標來衡量治療結果的好壞，即從源頭上根治癌癥的發生。現在新的腫瘤治療研究都開始以特異腫瘤干細胞為主要目標，同時發現和闡明腫瘤干細胞增殖過程中的基因調控機理，這將為抗癌藥物的研發提供新的靶點。針對腫瘤干細胞的新一代特異性強的抗腫瘤生物及免疫藥物，有望極大地提高癌癥的治療效果。
但趙春華同時坦言，腫瘤干細胞研究中還有很多科學問題有待解決：例如腫瘤干細胞是如何產生的？根據細胞表面標記的特征，人們已經識別和分離出了幾種腫瘤干細胞并已通過實驗加以證實，但如何對其他更多的腫瘤干細胞進行分子或者形態上的鑒定，仍將是利用腫瘤干細胞來進行癌癥治療的一個根本性的環節。
此外，由于腫瘤干細胞與干細胞的相似性，如何避免對腫瘤干細胞具有殺傷作用的治療手段影響到正常的干細胞就顯得十分重要。如果采用的治療手段不合適，有可能引發嚴重的副作用，使人類正常的干細胞受到損害。干細胞的活動受到其微環境的嚴格調控，是人類正常的生理活動；而腫瘤干細胞的活動則產生腫瘤，因此正常的干細胞和腫瘤干細胞在基因表達和依賴的細胞信號通路上應該存在不同。如何發現能選擇性地殺傷腫瘤干細胞的治療手段，仍然需要做大量的研究工作。
專家表示，隨著腫瘤干細胞基礎與臨床研究不斷深入，必將極大地推動分子腫瘤學、干細胞生物學的發展，最終徹底治愈癌癥。
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