蝙蝠作為病毒自然宿主的秘密！
Nature丨王林發等討論蝙蝠作為病毒自然宿主的秘密——宿主防御與耐受平衡
近幾十年出現的亨德拉、尼帕、馬爾堡和埃博拉病毒、以及嚴重急性呼吸道綜合征（SARS）、中東呼吸道綜合征（MERS）、以及當前流行的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）幾乎都與蝙蝠有關，蝙蝠壽命長，腫瘤發生率低，且具有攜帶病毒但不出現臨床疾病的特殊能力。最近的研究表明，6400萬年的適應性進化塑造了蝙蝠的宿主防御系統，使其在防御和耐受性之間取得了平衡，從而形成了獨特的能力，成為病毒的理想宿主。對蝙蝠宿主防御的理解將有助于我們更好地理解病毒的演化，以便更好地預測、預防和控制未來的病毒暴發。
2021年1月20日，杜克——新加坡國立大學王林發團隊在Nature上發表了一篇觀點文章，討論了蝙蝠的宿主防御系統和免疫耐受性的機制，以及它們對人類健康和疾病的影響。
在哺乳動物中，蝙蝠（Chiroptera）是一個豐富的種群，在超過6400種已知的哺乳動物中蝙蝠占1423種，這種多樣性與他們因為具有飛行能力而地理分布廣泛相匹配，目前只有極地地區、極端的沙漠氣候和一些海洋島嶼沒有被蝙蝠所占據，蝙蝠也是其他動物和植物群高度依賴的施肥、授粉、種子傳播和控制昆蟲種群的關鍵物種，他們棲息在樹葉，巖石縫隙和洞穴、中空的樹、以及人類的倉庫，房屋和橋梁之中，不同種群的特征也各不相同，蝙蝠生育率低因此具有一些生殖策略如儲存精子或延長懷孕等。蝙蝠的食物包括蜜、水果、花粉、昆蟲、魚和血液等。蝙蝠最吸引人類的是擁有回聲定位和磁感知（區分南方和北方）能力。
盡管飛行對于蝙蝠來說是一種優勢，但這也加快了蝙蝠體內的新陳代謝，其新陳代謝率是類似大小運動型陸生哺乳動物的2.5到3倍。這種巨大的能量需求使得蝙蝠每天消耗高達50％的儲存能量，食蜜蝙蝠可以在8分鐘內分解并消耗他們的飲食中的糖類，飛行蝙蝠則每小時消耗約1200卡路里。蝙蝠對這種高新陳代謝率表現出了一定的適應性，心率增加了4到5倍，在飛行過程中最大可達1066次/分鐘；2）同時為了補償高水平的心臟壓力，周期性心動過緩被誘導為5到7分鐘，在休息期間僅為每小時數次，能夠節省高達10％的可用能量。盡管他們代謝率高身材小，但蝙蝠的壽命大大長于其他類似體型的哺乳動物，調整體型后，只有19種哺乳動物比人類更長壽，其中18種是蝙蝠（另一種是裸鼴鼠），有記錄的蝙蝠的最大壽命是體型相似的非飛行哺乳動物的3.5倍。作為哺乳動物的抗衰老模型，蝙蝠也可以為人類延緩死亡和提高壽命的研究提供重要線索。
病毒的自然宿主
幾個世紀以來，蝙蝠一直與傳染病息息相關，1909年蝙蝠就因傳播狂犬病病毒而被研究者廣泛研究，對動物中的包膜正鏈RNA冠狀病毒而言，有 54%與蝙蝠有關，從SARS-CoV到MERS-CoV，再到最近的SARS-CoV-2，最近報道的幾種蝙蝠冠狀病毒也與SARS-CoV-2具有高度遺傳相似性。蝙蝠也已被證實比其他哺乳動物物種擁有更多的人畜共患病原體。
曾有多項研究探討蝙蝠作為病毒的自然宿主原因，有研究顯示，蝙蝠冬眠期間的免疫變化或蝙蝠在飛行過程中較高的溫度（即"發燒 "假說）可能降低了病毒負荷，因而使得它們成為了病毒自然宿主。然而，研究者對在高溫下生長的蝙蝠細胞的研究并沒有顯示出病毒滴度比在37℃下生長的細胞有所減少。此外，更多的研究表明，病毒對感染具有耐受性（而不是病毒負荷的主動減少）可能成就了其自然宿主的身份。最近對蝙蝠的新陳代謝、線粒體動力學、先天性和適應性免疫以及代謝和免疫系統之間的聯系的工作提供了深入了解蝙蝠的潛在動態反應。蝙蝠的特別之處可能不在于抗病毒能力，而在于他們的對抗疾病的功能。
宿主防御與耐受平衡
穩態是生命系統的最終健康狀態，從細胞到個體，獲得穩態需要不斷改變生化和生理途徑。例如，維持恒定的血壓，是對包括激素、神經肌肉和心血管系統在內的多種協調功能進行微調和平衡的結果。有效的宿主防御系統也是如此，雖然對抗病原體和疾病需要適當的防御水平，但過度或失調的反應會導致細胞損傷和組織病變。許多新出現的病毒，包括高致病性的SARS-CoV和埃博拉病毒，都與先天免疫激活異常以及免疫反應延長有關。而受感染的蝙蝠能在組織或血清中檢測到高病毒滴度，但仍然幾乎不表現出疾病癥狀。這表明，他們在宿主防御與耐受之間達到了平衡，高度容忍病毒性疾病。
增強宿主防御反應
轉錄組分析顯示，和其他哺乳動物不同，蝙蝠的干擾素（IFN）反應和抗病毒活性較強，可能是由IFN調節因子（IRFs）調節，已在蝙蝠中觀察到了IRF7和IRF3上調介導抗病毒反應增強。I型IFNs的限制性誘導將最大限度地減少炎癥細胞因子的產生，一些蝙蝠的干擾素刺激基因也下降較快。此外，幾個抗病毒基因（如RNASEL）在蝙蝠中也受IFN調控，但在其他哺乳動物中不是，這種功能改變可能和壓力選擇有關（如APOBEC3），具體到不同的蝙蝠種類，抗病毒活性均有不同。這些蝙蝠特異性變化的表達水平、動力學變化、IFN通路中抗病毒基因的功能，有助于蝙蝠有效地對病毒進行控制。
除了先天免疫反應外，最近的研究還揭示了蝙蝠宿主防御的其他機制。如自噬增強在蝙蝠細胞中病毒的清除方面起著關鍵作用；蝙蝠還表達非常高水平的熱休克蛋白，這使得蝙蝠細胞在體外高溫和高氧化應激下具有較高的生存能力，熱休克蛋白通過對病毒蛋白的伴侶化和對一些病毒突變的耐受性，幫助病毒加速演化，同時還可具有作為病毒受體、調節炎癥反應、抑制細胞凋亡以及影響衰老等功能。此外，線粒體和核氧化磷酸化基因圖譜也顯示出了特定適應性進化變化的證據，這也支持了與蝙蝠飛行相關的大量代謝需求。
免疫耐受的機制
蝙蝠在對高病毒滴度的感染表現出了一定的耐受性，蝙蝠感染高劑量的埃博拉病毒和MERS-CoV幾乎不表現出臨床疾病。這可能和免疫相關基因的進化（如編碼模式識別受體的基因）有關，模式識別受體從受損細胞和結構保守的微生物結構中感知內源性分子，分別稱為損傷和病原體相關的分子模式。這些模式識別受體對病毒入侵的識別及其下游信號傳導極為關鍵。對蝙蝠免疫耐受性的機理研究表明，STING依賴的I型IFN反應在幾個蝙蝠品種中被抑制，是STING的一個高度保守的氨基酸出現點突變所致。STING是一種重要的模式識別受體，介導DNA誘導的相關信號，在感染、炎癥和癌癥中具有關鍵作用。這種突變可能是由演化驅動的，以維持飛行誘導的宿主DNA損傷的STING過度激活。
最近的一項研究揭示了另一個關鍵機制，蝙蝠自然抑制宿主炎癥，以應對危險信號。炎癥體傳感器NLRP3可以識別各種細胞壓力和病原體入侵，在蝙蝠中其轉錄和蛋白質水平受到抑制。重要的是，NLRP3介導的對RNA病毒的炎癥反應降低對病毒負荷幾乎沒有影響，這也支持了蝙蝠的先天免疫耐受性增強。由于NLRP3越來越多地被認為是感應廣譜的新興病毒傳感器（包括MERS-CoV和SARS-CoV），這種機制可能廣泛應用到其他蝙蝠傳播的病毒（包括SARS-CoV-2）中來。除此之外，PYHIN基因家族（包括AIM2和IFI16）的表達變化可能也參與蝙蝠的免疫耐受增強。NLRP3和AIM2都匯聚在其下游效應因子caspase-1上，caspase-1負責裂解炎癥細胞因子IL-1β和IL-18，并同時通過GSDMD釋放炎癥細胞焦亡。飛行的高代謝需求可能會導致代謝副產物的釋放，包括活性氧、ATP、受損的DNA和其他已知會觸發炎癥體激活的危險信號。因此，對飛行的適應可能驅動了蝙蝠中不同的抑制機制，這反過來又限制了病毒引起的過度炎癥，這可能有助于蝙蝠對病毒感染的耐受性增強以及壽命的增加。
總結
幾十年前，沒有人會預料到蝙蝠的研究如此重要。除了飛行外，各種生物特征使蝙蝠在哺乳動物中獨樹一幟，目前包括單細胞RNA測序等技術手段的發展，使我們能夠對蝙蝠、蝙蝠免疫細胞群及其特定功能和途徑進行更深入的描述。蝙蝠的宿主防御和免疫耐受平衡使得蝙蝠具有極強的抗病功能。識別鑒定參與維持這種穩態平衡的關鍵調節器和機制，將為控制和防治人類的病毒、癌癥、衰老和許多炎癥性疾病提供很多寶貴的見解和經驗。
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