龐貝病新藥：賽諾菲二代酶替代療法獲歐盟CHMP推薦批準
龐貝病譜系
根據歐洲藥品管理局（EMA）網站最新信息，該機構人用藥品委員會（CHMP）已發布一份積極審查意見，建議批準賽諾菲(Sanofi)旗下罕見病單元賽諾菲健贊(Sanofi Genzyme)開發的第二代酶替代療法Nexviadyme（avalglucosidase alfa，neoGAA），用于龐貝病（Pompe disease）患者的長期酶替代治療。
現在，CHMP的意見將遞交至歐盟委員會（EC）審查，后者預計在未來2個月內做出最終審查決定。Nexviadyme也正在接受美國FDA的審查。之前，FDA授予了Nexviadyme治療龐貝病的突破性藥物資格（BTD）和快速通道資格（FTD），并通過優先審查程序對Nexviadyme生物制品許可申請（BLA）進行審查。但在今年5月，FDA將BLA審查時間表推遲3個月，新的《處方藥用戶收費法》（PDUFA）目標日期為2021年8月18日。
目前，Lumizyme/Myozyme（alglucosidase alfa，重組阿葡糖苷酶α）是唯一被批準治療龐貝病的酶替代療法（ERT），該藥也是由賽諾菲健贊開發，是治療龐貝病的第一代ERT。Lumizyme/Myozyme是一種重組的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），這種酶在龐貝病患者中缺失。GAA是防止糖原在肌肉細胞中集聚到毒性水平的關鍵。Lumizyme/Myozyme旨在取代有缺陷的GAA，降低糖原在心臟和骨骼肌中的積累。
Nexviadyme是賽諾菲健贊開發的第二代ERT，這是一種長效ERT，該藥物的開發旨在改善GAA向肌肉細胞的傳遞，將更多GAA遞送至肌肉細胞的溶酶體中。如果獲得批準，Nexviadyme將為龐貝病患者提供一種新的護理標準。在臨床試驗中，Nexviadyme治療使龐貝病患者的呼吸功能和活動性方面表現出有臨床意義的改善。
第一代ERT(alglucosidase alfa)與第二代ERT(avalglucosidase alfa)：結構差異
Nexviadyme的監管申請基于2項臨床試驗（3期COMET研究、2期mini-COMET研究）的陽性數據。COMET（NCT02782741）是一項頭對頭3期研究，在晚發型龐貝病（LOPD）患者中開展。研究中，患者隨機分配，接受Nexviadyme或標準護理藥物Lumizyme治療，劑量均為20mg/kg，每2周靜脈輸注一次。數據顯示，治療近一年（49周）期間，Nexviadyme使LOPD關鍵表現（呼吸障礙和活動能力下降）顯示出臨床意義的改善，并且療效非劣效于Lumizyme。在該試驗的開放標簽部分，20例由Lumizyme轉為Nexviadyme治療的患者的初步數據也顯示，在第97周時肺功能和活動性表現更好。
mini-COMET（NCT03019406）研究評估了Nexviadyme治療嬰兒型龐貝病（IOPD）的安全性和探索性療效。所有患者都曾接受過Lumizyme治療，但未能充分緩解。研究中，這些患者被隨機分配至2種劑量（20mg或40mg/kg體重）Nexviadyme治療，或接受其目前穩定劑量的Lumizyme。6個月數據顯示，2種劑量Nexviadyme耐受性良好，無嚴重副作用。接受Nexviadyme治療的患者也有較低或穩定水平的疾病生物標志物肌酸激酶和葡萄糖四糖。
龐貝病通路
龐貝病（Pompe disease）是由于遺傳缺陷或溶酶體酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊亂引起的，導致肌肉（包括近端肌肉和膈肌）糖原積聚，最終導致進行性和不可逆的肌肉損傷。這種罕見病影響到全世界大約50000人，從嬰兒到成年晚期，它可以在任何年齡表現出來。龐貝病通常分為晚發型龐貝病（LOPD）或嬰兒期龐貝病（IOPD）。LOPD患者通常在出生后的第一年到成年晚期出現。LOPD的特征性癥狀是呼吸功能受損和骨骼肌無力，常導致運動能力受損。患者通常需要輪椅來幫助移動，也可能需要機械通氣來幫助呼吸。呼吸衰竭是龐貝病患者最常見的死亡原因。龐貝病被歸類為IOPD時，癥狀在一歲前開始出現。除了骨骼肌無力外，心臟功能也普遍受到影響。
龐貝病酶替代療法（ERT）的目的是將酶（GAA）導入肌肉細胞內的溶酶體，以取代缺失或缺乏的GAA，GAA是防止肌肉中糖原積聚所必需的一種酶。avaloglucosidase alfa是一種在研的龐貝病ERT，旨在改善酶向肌肉細胞的傳遞，尤其是向骨骼肌的傳遞。與標準護理藥物alglucosidase alfa（阿葡糖苷酶α）相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了約15倍，目的是幫助提高細胞酶的吸收和靶組織中糖原的清除。這種差異的臨床相關性尚未得到證實。
Lumizyme（阿葡糖苷酶α）是賽諾菲開發的第一代ERT，已被批準用于治療龐貝病。avaloglucosidase alfa是第二代阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，被專門設計為通過對肌肉細胞上M6P受體更大的親和力，來增強受體靶向性和酶吸收，來增強糖原清除并提高阿葡糖苷酶α的臨床療效。臨床前研究中，在降低組織糖原方面，avaloglucosidase alfa表現出約阿葡糖苷酶α 5倍的功效。在龐貝氏癥小鼠模型中，avaloglucosidase alfa在五分之一劑量阿葡糖苷酶α時，即表現出相似的底物降低水平。
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