肝臟疾病蛋白質結構研究有突破
中國科學院生物物理研究所劉志杰課題組在肝臟疾病相關蛋白質結構與功能研究方面取得最新成果。9月15日，研究論文《通過N10取代的葉酸類似物抑制人源5,10-次甲基四氫葉酸合成酶的結構基礎》以封面文章的形式發表在著名期刊《癌癥研究》(《Cancer Research》)上。
據悉，葉酸依賴型單碳代謝途徑與一些重要的生命活動密切相關，如嘌呤、胸苷和氨基酸代謝等，對細胞的增殖和分化有著重要的調控作用。該代謝途徑中的許多催化酶是癌癥化療和其他代謝類疾病的重要靶標，目前，市場上已有多種以該代謝途徑中的催化酶為靶標的藥物用于臨床。人源5,10-次甲基四氫葉酸合成酶(hMTHFS)位于單碳代謝途徑的起始點，對代謝途徑下游單碳代謝的調控非常重要。針對癌癥引起的基因組甲基化異常、DNA和RNA的完整性、DNA的修復能力等，hMTHFS都是一個非常關鍵的調控位點。因此，hMTHFS也是一個極具潛力的藥物靶點。
由于長期以來缺乏hMTHFS的三維結構，人們對其催化和調控的分子機制缺乏深入的了解，以hMTHFS為靶標的藥物研發也進展緩慢。劉志杰課題組研究了該催化酶的4種不同的復合物模型，其中包括hMTHFS-ATP-底物的反應中間態和產物的結構，首次向人們揭示了hMTHFS催化反應活性位點的組成、參與催化反應的重要氨基酸以及催化反應的詳細過程。該項研究成果為后續的基于結構的藥物設計提供了寶貴的結構信息，為癌癥化療和代謝疾病治療的新藥研制奠定了基礎。
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