除了溶瘤病毒，這種藥物竟也能讓免疫療法更有效
免疫療法的成功使癌癥治療進入了新的時代。近幾年，美國FDA已批準多種癌癥免疫療法上市，包括免疫檢查點抑制劑（如CTLA-4抗體、PD-1/PD-L1抗體）、雙特異性抗體、溶瘤病毒、CAR-T療法等。
其中，免疫檢查點抑制劑不僅被批準用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結直腸癌等多個適應癥，一種被稱為Keytruda的PD-1抗體還被批準用于治療攜帶微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷的實體瘤。這是美國FDA首次基于腫瘤生物標志物而不是腫瘤原始位置批準了一個新藥。
PD-1抗體+溶瘤病毒效果喜人
目前，如何擴大能夠獲益于癌癥免疫療法的患者群體是這一領域最熱門的研究方向之一。免疫聯合療法被很多人認為是解決這一難題的最終手段。9月7日，Cell雜志上發表的一篇最新論文（題目：Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy）帶來了一項“好消息”。
在一項涉及21名患者的1b期臨床試驗中，研究人員測試了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒T-VEC（背景資料：2015年，安進公司用于治療晚期黑色素瘤的腫瘤疫苗T-Vec正式獲批，成為美國FDA批準的首個溶瘤病毒療法）聯合療法的安全性和有效性。結果表明，Keytruda+T-Vec聯合治療的緩解率（response rate）為62%，可能比單獨使用其中任何一種療法效果都好。
該研究的第一作者兼通訊作者Antoni Ribas說：“我們之前有一個關于將這些療法聯合起來它們會如何發揮作用的假說。當我們對患者的腫瘤進行活檢時，我們發現，這兩種藥物正是以我們認為的方式進行‘合作’。”
讓“冷腫瘤”變“熱腫瘤”
Ribas解釋道：“有些人將腫瘤分為‘熱腫瘤’和‘冷腫瘤’。其中，‘熱腫瘤’也被叫做炎性腫瘤，在內部和周圍有很多免疫細胞，而‘冷腫瘤’卻沒有。像Keytruda一樣的藥物能夠在有免疫細胞存在的腫瘤中提高響應，但在沒有免疫反應可以被提高的腫瘤中不起作用。”
這就是為什么研究者們加入了溶瘤病毒T-VEC。根據維基百科的定義，溶瘤病毒是一類能夠優先感染和殺死癌細胞的病毒。那么，溶瘤病毒究竟是如何發揮抗癌作用的呢？越來越多的研究表明，溶瘤病毒不僅會直接破壞腫瘤細胞，還會刺激宿主的抗腫瘤免疫反應。因此，人們也將其視為一種癌癥免疫療法。
通過注射T-VEC到患者的腫瘤中，研究人員能夠將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”，這使得Keytruda能夠產生增強的抗腫瘤作用。
在試驗開始時，患者腫瘤間隔3周被注射了兩次T-VEC。從第6周開始，患者每兩周接受Keytruda治療，同時接受額外的T-VEC注射。結果發現，在第6周時（2次T-VEC治療后，Keytruda治療開始前），大多數腫瘤被浸潤了T細胞。在第30周時，T細胞依然保留在這一區域，但大部分腫瘤細胞消失了。
有效性提高，安全性未更糟
參與這一1b期多中心試驗的21名轉移性黑色素瘤患者總緩解率為62%，這意味著他們的腫瘤縮小了。其中，三分之一患者為完全緩解，意味著他們的腫瘤已無法被檢測到了。這一聯合療法的緩解率比單獨使用Keytruda或T-VEC治療的預期緩解率（通常約為35%-40%）要高得多。
讓人欣喜的是，除了有效性的提升，這一研究中的副作用也沒有比單獨使用其中一種藥物帶來的副作用更糟，包括疲勞寒顫（fatigue chills）和發燒。不過，有3名患者出現了更嚴重的自身免疫副作用，這種副作用有時會出現在Keytruda治療后。
據悉，研究者們已經開始為III期臨床試驗進行招募。這一隨機、對照試驗將包括來自超過100個機構的660名患者，用于比較“Keytruda+T-VEC聯合療法”與“Keytruda+安慰劑”在先前沒有接受過任何治療的患者中的療效。
同日另一篇Cell：關于Tregs的聯合療法
除了免疫療法本身之間的組合，科學家們也在探索其它提高免疫療法有效性的聯合策略。9月7日發表在Cell雜志上的另一篇題為“NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer”的論文中，來自哥倫比亞大學的一個科學家小組獲得了一項重要發現：在黑色瘤小鼠中，用于增加血液流動的一種藥物pentoxifylline能夠提高免疫檢查點抑制劑的有效性。
該研究的通訊作者Sankar Ghosh教授說：“檢查點抑制劑的作用機制是靶向阻止殺傷性T細胞攻擊癌細胞的蛋白。在晚期黑色素瘤中，這種療法的治愈率只有20%左右。那這類療法為什么對其他80%的患者不起作用呢？我們認為，肯定有另一種促成腫瘤免疫抑制的機制。”
Ghosh教授和其他癌癥生物學家懷疑，調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）可能抑制了免疫系統對癌癥的攻擊。研究人員在多種腫瘤中發現了大量的Tregs。Ghosh教授說：“提高現有免疫療法療效的一種可能的方法是清除Tregs，但需要考慮的一點是，控制免疫系統也需要Tregs參與，完全‘關閉’Tregs可能會引起免疫系統對健康細胞和器官的攻擊。”
在傳統T細胞中（conventional T cells，Tconv），轉錄因子蛋白家族NF-κB調節著T細胞激活、增殖和發揮作用所必需的關鍵基因的表達，但NF-κB家族成員在Tregs功能中的作用仍不清楚。同樣是9月7日發表在 Cell子刊Immunity雜志上題為“An NF-κB Transcription-Factor-Dependent Lineage-Specific Transcriptional Program Promotes Regulatory T Cell Identity and Function”的研究中，Ghosh教授和同事們發現，部分抑制 NF-κB（只去除一種特定的 NF-κB蛋白——c-Rel）改變了Tregs的功能且沒有導致廣泛的自身免疫。
而在Cell論文中，研究人員發現，c-Rel缺陷的Tregs保護癌細胞的能力受到了損傷。當c-Rel被阻斷后，殺傷性T細胞會對癌細胞進行更有力的攻擊，并且沒有導致自身免疫。
前文提到的Pentoxifylline正是一種c-Rel抑制劑，原本用于增強手腳血液循環不良患者的血液流動。在這項研究中，科學家們證實，pentoxifylline能夠阻斷Tregs的功能，促進檢查點阻斷免疫療法的有效性。Ghosh教授稱，他們的下一步計劃是在人類臨床試驗中測試這一聯合療法。
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