阿爾茨海默癥研究進展（藥物篇，上）
近年來，主要從事增強記憶力和神經退行性疾病包括阿爾茨海默癥和帕金森綜合癥的藥物研發。參加和領導了多個靶點藥物研究項目和動物模型建立項目。參與了FDA批準的第一個HDAC藥物Zolinza的開發和多個臨床在研藥物研發并曾領導課題組將一個小分子增強記憶力和抗帕金森新藥從先導化合物做到一期臨床（IND）。
通訊方式：xzhou@sjnbiomed.com
在研項目：中樞神經系統疾病(阿爾茨海默癥和帕金森病)藥物研發包括靶點化藥以及上市化學藥和中藥的二次開發。
阿爾茨海默癥(AD, 俗稱老年癡呆) 是一種起病隱匿、進行性發展、致死性神經系統退行性疾病。據世界衛生組織統計，AD是最常見的一種失智癥（俗稱癡呆癥，Dementia），占所有失智癥的60-70%，且這種失智不是正常老化的一部分。
早期診斷可以對病人，家庭和社會帶來包括早期防治（目前藥物對早期病人效果最好），延緩病情進展（避免患者進入需要24小時專人照管的病情階段而節省的人力物力負擔）等益處。但是，因受到個人、家庭、社會和醫療水平的影響，世界范圍內AD患者都得不到早期診斷。目前全世界每年導致死亡人數最多的十大疾病中，AD是唯一仍不能治愈或有效控制病情的疾病。隨著人口老齡化趨勢的加重，失智癥患者也不斷增多。據國際2015年世界AD報告（World AD Report 2015）統計，全世界已有4680萬失智癥患者。每3.2秒就有一個新病人出現，并且預計2050年將達到1.3億。 失智癥對全世界造成的經濟損失2015年是8180億美元，到2018年將達到1萬億美元! ?AD是當今醫學和社會的最大挑戰之一或者就是最大挑戰。同時AD也是藥企的一個巨大機遇，可能會產生第一個千億美元重磅藥！
雖然阿爾茨海默博士早在1901年就接診了第一例確診AD病人，但悲哀的是，目前對這個以他名字命名的疾病的診斷和治療與當年他接診的第一個病人時相比也進步甚微。主要原因如下。
（1）到目前為止，AD的發病機制仍然不明并且沒有精準的早期篩查和診斷手段，也沒有可以忠實體現AD疾病的體外和動物模型；
（2）全世界對AD研究投入的時間和資金都相對較少。一個很大的問題是AD的病人/家屬組織的影響力在美國跟其他諸如癌癥或艾滋病的沒有可比性。因為發病后的病人沒法去組織或參加活動，而且目前為止該病沒有幸存者，家人又大多不愿意承認家里有失智癥（癡呆）病人。在美國，盡管每年因AD死亡的人數幾乎與癌癥相當并且費用巨大（2016年2590億美元），但政府每年撥給癌癥研究的經費幾乎是撥給AD研究的10倍。以2015年為例，美國衛生部研發預算癌癥是54億美元，心臟病12億美元，HIV/艾滋病30億美元，AD只有5.66億美元。美國衛生部只是近兩年才增加AD研究預算。藥物研發方面，2017年1月13日美國的官方臨床試驗登錄網址Clinicaltrials.gov用Alzheimer’s可以查到有1971個AD臨床研究，其中44個是進行中的3期臨床研究；用dementia可以查到有2550個臨床研究。作為對比，癌癥（cancer）或腫瘤（tumor）有58，605個臨床。腦腫瘤（brain tumor）3202，神經膠質瘤1802！這些數字當然跟許多因素有關，但整個世界對AD的重視顯然遠遠不夠；
（3）淀粉樣蛋白病變假說的危害。目前AD發病機制有很多種假說，包括膽堿能功能低下，β淀粉樣蛋白（Aβ）病變，Tau蛋白病變，神經免疫炎癥，自由基等等。上世紀90年代初世界范圍內的大藥企幾乎完全接受了淀粉樣蛋白病變假說是AD的發病機制，陸續停止了很多有希望改善癥狀或改善病情進展的靶點藥物研究，紛紛斥巨資和人力物力在Aβ領域做了大量希望控制或治愈AD的工作。在初期的幾個巨大3期失敗后（如輝瑞、強生和禮來），好多大藥企又放棄或削減包括AD在內的中樞神經藥物研發(如百時美施貴寶，阿斯利康和葛蘭素史克)。近兩年的兩個Aβ抗體臨床試驗又給這個假說帶來新的活力。雖然大藥企尤其是禮來公司在Aβ方面的冒險精神和契而不舍前赴后繼的執著值得贊頌，但是這個假說的危害在于時間和機會成本浪費太大，整個領域損失了至少10年以上時間！
美國藥監局批準的第一個和最后一個AD新藥分別是在1993和2003年（表一）。 13年已完成的新藥臨床實驗全軍覆沒，針對淀粉樣蛋白假說藥物研發的損失尤為慘重。但美國終于率先在2011年立法（National AD Project Act）對AD宣戰，并于2012年提出“2025年發現預防方法和有效AD療法”的夢想般的宏偉目標。2013年12月倫敦認知癥八國峰會（G8 Dementia Summit）是繼2005年HIV和AIDS專題疾病會議之后八國峰會的首個專題疾病峰會，并通過了“2025年治愈或發現有效AD療法”的目標。雖然當時的AD研發產品鏈不是很樂觀，但首腦們還是希望這個目標和隨之的努力可以像2005年的峰會對AIDS藥物研發的影響一樣大。近年來政府研發機構，院校，慈善機構，大小藥企都在努力的用各種方式尋找可以治愈或更好改善癥狀的藥物，如不少研究團隊試圖從輕中度AD入手，希望找到能夠預防、減緩病情發展和治愈AD的候選藥物和疫苗。
表一：目前AD批準上市藥（數據源于FDA和CFDA網站）
回顧2016年，AD藥物的研發是悲喜交集。
一方面，更多3期臨床傳來了悲壯失敗的消息：禮來的Aβ抗體藥Solanezumab的最新一輪用PET篩選病人的三期臨床還是失敗（禮來公司網站）； 第一個針對Tau蛋白假說的TauRx的LMTM的第二個三期臨床還是以失敗告終（TauRx公司網站）；靈北（Lundbeck）宣布5HT6拮抗劑idalopirdine(Lu AE58054)在1個分析了結果的3個進行中的臨床Ⅲ期試驗中無效，而且2017年2月宣布的了其他兩個3期試驗（共1463個輕-中期病人）結果也是無效。
好消息方面，最激動人心的有：（1）百健的Aβ抗體藥Aducanumab在一些病人中看到了伴有認知治療效果的老年斑清除；（2）美國（9月份議會通過新增$4億AD研發經費），中國（AD類疾病列于十三五計劃）和世界范圍的政府都在增大AD研發經費；（3）更多的新靶點和新藥物研發投資，如Denali藥物公司的$1.3億美元B輪融資（2015年創歷史上最大的生物科技首輪$2.17億融資）并將在歐洲開始調節炎癥的新靶點RIP1激酶抑制劑的一期臨床和APOE抗體藥研發等。
下面我們將按靶點/假說分類列舉目前在研的AD預防和治療藥物，重點在可能完成G8的2025年目標的3期臨床藥物，上市藥二次開發和一些有亮點的新靶點藥物，但不包括針對AD精神癥狀的在研藥物。除非另有說明，數據來源于機構/公司網站，Clinicaltrials.gov，www.alzforum.org和www.alzdiscovery.org.?
1.預防藥物
AD無癥狀潛伏期長，但95-100%的攜帶APP，PS1/2基因突變的家族性病人在65歲之前會發病。APOE e4純合子攜帶者也有很高的發病幾率。預防性治療對這些人群意義重大。目前至少有6個在進行中的大型AD預防臨床試驗，4個是政府/機構支持發起的，2個是工業界發起的。靶點方面，5個針對淀粉樣蛋白病變假說！目的是延緩，減慢或防止發病，2020年到2024年之間可以得出結果。
1.1 顯性遺傳AD系統-臨床試驗單元 (DIAN-TU)
由華盛頓大學（圣路易斯）Randall Bateman教授主持，美國老年所（National Institute of Aging, NIA）和其他機構資助，2012年12月起開始在201個尚未發病的APP，PS1/2基因突變攜帶者中使用羅氏公司的Aβ多聚體的抗體gantenerumab 或禮來公司的Aβ單體的抗體solanezumab進行預防性治療2/3期臨床試驗并使用Avid公司的新型PET顯像示蹤劑跟蹤藥物對老年斑的效果，預計2019年12月完成。
2016年12月底 DIAN-TU又宣布增加了楊森的一個BACE抑制劑的預防性治療實驗，并會使用General Electric (GE) Healthcare 在研的Tau蛋白PET顯像示蹤劑THK-5351選擇新病人, 具體藥物和其他細節不詳。這個試驗會做至少4年預防性治療,最早也要到2024年底才能完成。
1.2 TOMMORROW 試驗 ?
2013年8月武田制藥和仙粉黛制藥在3500個沒有癥狀但有些是APOE4純合子攜帶者或TOMM40易感基因攜帶者中開始低劑量糖尿病藥物匹格列酮（pioglitazone，有抑制炎癥和降低Aβ作用）的預防臨床試驗。試驗的另一個目的是驗證TOMM40易感基因對AD的預測效果，預計2019年7月完成。很不幸的是仙粉黛制藥的發起人Allen Roses博士2016年9月去世。 Roses博士是著名的淀粉樣蛋白病變假說挑戰者，但他無法親眼看到他的“影響葡萄糖和氧代謝的線粒體病變是AD發病主要原因之一”的理論是否可以被驗證了。
1.3 AD預防計劃的常染色體顯性遺傳AD試驗，API-ADAD Trial
由亞利桑那州鳳凰城的Banner AD研究所發起，基因泰克公司資助，靈感來源于一個攜帶PSEN1基因突變的哥倫比亞antioquia省的早發AD家系（~5000人），該家系是世界上最大的家族性或早發AD的受難者。2013年12月開始對該家系中未發病的~300人用Genentech公司的 Aβ抗體crenezumab進行預防性治療，預計2020年9月完成。
1.4 無癥狀期AD患者的抗淀粉樣蛋白治療（A4試驗）?
著名的A4試驗，由禮來公司資助，AD合作研究組織（ADCS）主持下展開。2014年2月開始在1150名認知正常但 AβPET顯示不正常Aβ老年斑的65-85歲人群中使用禮來公司的Aβ抗體solanezumab做干預的AD預防性研究，預計2020年10月完成。
1.5 無癥狀期AD患者的抗淀粉樣蛋白治療（EARLY或A5試驗）
2015年10月楊森開始在1650個認知正常但 AβPET顯示不正常Aβ老年斑的60-85歲人群中使用BACE抑制劑JNJ-54861911做AD預防性研究，預計2023年5月完成。
1.6 AD預防計劃的代代相傳研究 API Generation Study
由亞利桑那州鳳凰城的Banner AD研究所發起，與諾華/安進合作，2015年11月開始在1340名認知正常健康的60-75歲APOE e4純合子攜帶者中進行CAD106疫苗（主動免疫Aβ1-6， 諾華）或BACE抑制劑CNP520（諾華/安進）進行預防性治療，目的是延緩或防止AD癥狀的發生，預計2023年8月完成。
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