經典免疫學時期

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第二節　經典免疫學時期

這一時期起始于18世紀末至20世紀中。其特點是人們對免疫功能的認識從人體現象的觀察進入了科學實驗時期。它的發展是與微生物學的發展密切相關的，并成為微生物學的一個分支。這一時期內的重要成就如下述。

1．牛痘苗的發明　繼人痘苗之后，免疫學的一個重要發展首推牛痘苗的發明。它不但彌補了人痘苗的不足，并且可在實驗室大量生產，于1804年傳入我國后很快代替了人痘苗。

牛痘苗的發明應歸功于英國醫生Jenner，他觀察到擠奶女工在患過牛痘后不易得天花病的事實后，通過對牛痘苗人體的長期實驗，確證接種牛痘苗后可以預防天花，并對人體無害。在1793年發表了他的牛痘苗著作，為人類傳染病的預防開創了人工免疫的先聲。

2．減毒疫苗的發明　免疫學的發展自Jenner發明牛痘苗之后，停滯了將近一個世紀。進入19世紀后微生物學在法國免疫學家Pasteur和德國細菌學家Koch 等人的努力下得到了迅速發展。在方法學上創造性地解決了細菌的分離培養，從而能獲得純種細菌，為人工菌苗的制備創造了條件。Pasteur更有意識的研究獲得減毒菌株的方法，通過系統的科學實驗，終于發現了應用物理、化學以及生物學方法可獲得減毒菌株。

在1881年 Pasteur應用高溫培養法獲得了減毒株，從而制備了炭疸菌苗。其后他又將狂犬病毒在兔體內經連續傳代獲得了減毒株，從而制備了炭疸菌苗。巴氏減毒菌苗的發明為實驗免疫學建立了基礎。

3．抗毒素的發明　德國學者Behring和日本學者北里于1890年在Koch研究所應用白喉外毒素給動物免疫，發現在其血清中有一種能中和外毒素的物質，稱為抗毒素。將這種免疫血清轉移給正常動物也有中和外毒素的作用。這種被動免疫法很快應用于臨床治療。Behring于1891年應用來自動物的免疫血清成功地治療了一個白喉患者，這是第一個被動免疫治療的病例。為此他于1902年獲得了諾貝爾醫學獎。

4．補體的發現　19世紀末，繼抗毒素之后，又限快發現了免疫溶菌現象。Pfeiffer（1894）用新鮮免疫血清在豚鼠體內觀察到對霍亂弧菌的溶菌現象。Bordet發現如將新鮮免疫血清加熱60℃30分鐘可喪失溶能力。他認為在新鮮免疫血清內存在二種不同物質與溶菌作用有關。一種對熱穩定的物質稱為溶菌素即抗體，有特異性，另一種對熱不穩定的物質，可存在于正常血清中，為非特異性成分，稱之為補體。它具有溶菌或溶細胞作用，但這種作用必需有抗體存在才能實現。

5．血清學方法的建立　在抗毒素發現以后的10年中，相繼在免疫血清中發現有溶菌素、凝集素、沉淀素等特異性組分，并能與其相應細胞或細菌發生反應。其后將多種不同的特異性反應物質統稱之為抗體。將能引起抗體產生的物質統稱之為抗原，自此建立了抗原、抗體的概念。在此期間建立了各種體外檢測抗原、抗體反應的血清學技術如沉淀反應、凝集反應、補體結合反應等方法，為病原菌的鑒定和血清抗體的檢查提供了可靠的方法。從而大大有助于傳染病的診斷學和流行病學調查，而動物免疫血清的制備又開創了被動血清療法。

6．免疫化學的研究　抗體發現后一方面對臨床醫學的診斷、治療和預防起到了巨大的推動作用；另一方面對抗原、抗體的理化性質，抗原和抗體反應特異性的化學基礎等問題引起了人們的極大興趣，逐漸形成了免疫化學的研究領域。

免疫化學研究初期首先從Landsteiner（1910）等人應用偶氮蛋白的人工結合抗原，研究抗原-抗體反應特異性的化學基礎開始的。Heidelberger等人用肺炎球菌莢膜多糖抗原進行了抗原和抗體反應的定量研究。Marrack（1934）提出了關于抗原抗體反應格子學說，從理論上解釋了血清學反應象。Tiselius和Kabat(1938)建立了血清蛋白電泳技術，從而證明了抗體活性存在于血清丙種球蛋白部分，其后建立了分離純化抗體球蛋白的方法為抗體理化性質的進一步研究建立了基礎。此后研究的重點轉向對抗體分子的結構與功能的研究。

在40年代還建立了蛋白質抗原性分析的新方法，如Elek、Oudin及Ouchterlony等人建立的凝膠擴散法。Grubar(1953)等人建立的免疫電泳技術促進了對蛋白質抗原性的免疫化學分析，從而發現了抗體分子的不均一性。使抗體的純化遇到了困難，因而對抗體分子結構與功能的研究進展緩慢，直到免疫生物學的進一步發展，對抗體分子不均一性有了本質的了解，改進了研究材料，才使抗體分子結構與功能研究取得了重大進展。

7．抗體生成理論的提出　Ehrlich在Behring工作的基礎上創造性地提出了關于抗體產生的學說。在1897年他首先提出了抗體生成的側鏈學說，也是受體學說的首創者。他認為抗毒素分子存在于細胞表面上，當外毒素進入體內后與之特異結合，并刺激細胞產生更多的抗毒素分子，自細胞表面脫落入血流即是抗毒素。他的學說在當時未能得到大多數免疫學家的支持，并遭到一些學者的責難，致使他的學說長期淹沒無聞。

在30年代Haurowitz等人認為抗體分子的結構是在抗原直接影響下形成的，并提出了抗體生成的模板學說(template theory)。在分子遺傳學的影響下Pauling等人又進一步對模板學說進行了修正，認為抗原是通過干擾胞核DNA而間接影響下形成的，并提出了抗體生成的模板學說(tenplate theory)。在分子遺傳學的影響Pauling等人又進一步對模板學說進行了修正，認為抗原是通過干擾胞核DNA而間接影響抗體分子的構型，提出了間接模板學說。總之這一學說不承認產生抗體的細胞在其膜上具有識別抗原的受體，而是以抗原為主導，決定了抗體的特異結構。這一學說主宰了以后近30年的免疫學進展。它比較片面地強調了抗原對機體免疫反應的作用，而忽視了機體免疫反應的生物學過程。回避了機體免疫反應的基本生物學規律?“自己”與“非己”的識別作用，從而忽視了對免疫生物學應有的重視與研究。直到細胞系選擇學說提出后才使免疫學又有了新的進展。

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