近交系動物在免疫研究中的應用

網絡 ?

?

四、近交系動物在免疫研究中的應用

　　（一） 自身免疫 性疾病

　　 自身免疫 性疾病主要的發病機理是免疫復合物造成的損害，如系統性 紅斑狼瘡 （SLE）、腎炎、類 風濕性關節炎 等，已知抗體起作用的疾病有重癥肌無力、甲狀腺機能亢進癥等，此外還有一些目前不清楚的免疫病，即對其抗原和抗體的免疫反應性都不清楚，這些病研究起來比較困難。由于免疫復合物病有較好的動物模型，研究起來就方便多了。

　　1．研究感染與 自身免疫 病的關系。

　　純系新西蘭黑色小鼠（New Zealand、Black,NZB）在出生后4-6個月大多數發生自身免疫性溶血性 貧血 。免疫學檢查表明，其紅細胞表面有自身抗體，血清中有抗核機體，病鼠的淋巴結、胸腺、脾臟及胰腺內可以查到C型致瘤RNA病毒（此病毒還能引起 白血病 ）。將含有此病毒的組織輸給（NZB×BALB/c）F 1 時，能引起抗核抗體的生成和腎小球腎炎。據推測，當宿主細胞受到病毒感染后，釋放出DNA，刺激免疫系統生成抗DNA自身抗體，此抗體與游離的DNA結合，形成免疫復合物沉積在腎小球基底膜上，引起腎小球腎炎，因此認為本病是由于這種病毒感染所觸及的。此外，還發現約有50%的病鼠有抗自身T淋巴細胞的抗體，且其出現頻率隨鼠齡增加而升高，這種自身抗體能與正常鼠及病鼠的T細胞發生反應，引起T細胞（包括抑制性T細胞）減少或功能衰退，結果，B淋巴細胞乃生成大量多種自身抗體。人的系統性 紅斑狼瘡 與NZB小鼠的這種自身免疫病十分相似，也能在淋巴樣組織中查到C型RNA病毒顆粒，其T淋巴細胞也能釋出病毒顆粒，也能查到抗自身T淋巴細胞的抗體（約占一半病例）而且病理變化也基本上與NZB小鼠的這種自身免疫病相同。

　　除了NZB小鼠的自身免疫性溶血性貧血以外，阿留申貂腦病（一種腦的退行性變 性病 ）、小鼠的淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、羊的瘙癢病（skrapie）、馬的傳染性貧血也都是由于慢 性病 毒感染引起的自身免疫病。人的Kuru病與羊的瘙癢病、阿留申貂腦病相似，Kurn病只見于新幾內亞的高爾族人，尤其是女人，她們有吃人肉的風習，自從禁止了這種風習以后，此病的發病率明顯地下降了。

2．研究自身免疫性疾病與遺傳的關系

　　進行動物自發的自身免疫病的遺傳學分析對于了解遺傳因素在人類自身免疫病中的作用很有幫助。如（NZB×NZW）F1小鼠由于MHC決定的抑制性T細胞功能喪失或減退，能自發地發生與人的系統性 紅斑狼瘡 十分相似的自身免疫病，因此，一般認為它是人類自身免疫病的最佳天然模型。用系內同代互交和回交法可以推斷：最低限度有三對等位基因控制免疫系統對自身抗原的反應；控制抗紅細胞抗體生成的基因可能不同于控制抗核抗體生成的基因。這種推斷也在一種萊克享有純系雞的自身免疫性甲狀腺炎的遺傳學分析中得到了證實。這種雞的自身免疫性甲狀腺炎的發病受Ir基因控制，它們缺乏控制性T細胞的功能。所以，B淋巴細胞能生成大量抗甲狀腺自身抗體，通常這種雞在孵出后二周即可查出抗甲狀腺抗體，幾個月后出現嗜睡、羽毛生長障礙，最后出現肥胖癥及甲狀腺機能低下的癥狀。如果在剛孵出時切除腔上囊，則可使這種甲狀腺炎的發病率減低，或使其病情減輕，抗甲狀腺抗體的效價下降。

3．研究胸腺功能低下與自身免疫病的關系

將新生小鼠摘除胸腺，造成T淋巴細胞缺乏的狀態，可見小鼠逐漸地發生消耗病（Wasting Discase），其主要表現是體重下降，腹瀉、反復發生感染。有些小鼠發生了與人的SLE相似的自身免疫性溶血性貧血、皮疹、肝炎及腎小球腎炎。但是，如果把去胸腺小鼠放在無菌環境中飼養，就不發生上述自身免疫性疾病。這說明對于自身免疫性疾病的發生來說，胸腺機能低落是重要的內在因素，而微生物的感染等則是重要的外界因素。又如，給新生的NZB小鼠摘除胸腺后，該小鼠的自發性自身免疫病加速發展，并迅速地出現溶血性貧血，血清中出現抗體DNA抗體、抗DNA組蛋白抗體、LE細胞及免疫復合物性腎小球腎炎。但是，如果把幼小無病的NZB小鼠的淋巴細胞輸給這些小鼠，則可防止自身免疫病的發生，反之，如果病鼠的脾細胞（含T淋巴細胞在內）輸給幼小無病的NZB小鼠，則小鼠將迅速持續地合成自身抗體。這些實驗結果提示：胸腺功能衰退引起抑制性T淋巴細胞缺乏，與自身免疫病的發生之間有著密切的關系。與此相似，給剛剛孵出的萊克享肥雞摘除胸腺時也能加重其日后出現的甲狀腺功能低下。現在知道：胸腺功能正常是T淋巴細胞的正常分化、成熟所不可缺少的。如果胸腺功能減退，則胸腺激素的產生必然減少（事實上，SLE病人及NZB病鼠血中的胸腺激素水平是低的），故T淋巴細胞，包括抑制性T淋巴細胞的分化、成熟將發生障礙（停滯），結果，對自身抗原有反應能力的B淋巴細胞將不受遏制地產生大量自身抗體。

　　4．研究 紅斑狼瘡 疾病

對人的系統性紅斑狼瘡（Systgmic、Lupus Erythematous,SLE），長期以來一直使用有自發類似狼瘡性腎炎疾病的B/WF1（NZB×NZWF1）小鼠作動物模型，研究病因和治療方法，取得了很多資料。最近美國杰克遜實驗室的Murphy醫生，建立培育了有自發性紅斑狼瘡的MRL/MP/lprl(MRL/L)小鼠和BXSB小鼠（只有雄性鼠發生早期狼瘡腎炎），用這些小鼠研究，得到了新的見解，重新評價了狼瘡腎炎的發病機制。

現在至少有十幾個品系的小鼠可以自發產生與SLE類似的自身免疫病，文獻中報導的主要有四個品系，它們有各自不同的表現（見10-5、6）。表10-5中四種小鼠都是到一定年齡時發生SEL，表現為抗體上升，免疫復合物增多，腎炎，而后逐漸死亡，可是它們還有不同的發病特點，例如NZB小鼠主要還有較多的抗紅細胞抗體，而MRL/L基本沒有；MRL/L有類風濕因子、關節炎、淋巴組織增生，其它小鼠沒有等。所以NZB可作為免疫性溶血性貧血的最好模型，MRL/L是研究類風濕的模型，NZB/W可以作為SLE的最好模型。此外值得注意的是胸腺對發病的影響也不同。幼小時切除胸腺，NZB/W的病有增加，說明切除胸腺后T細胞的抑制性降低，B細胞亢進，MRL/L去胸腺后不得病。

表10-5　四種SLE品系小鼠的表現

指標

MRL/L

BXSB

NZB

NZB/W 去　胸　腺

抗病

-

加重

加重 抗自身紅細胞

0

+

++ + +

++ 類風濕因子

+

0

0

0 關　節　炎

+

0

0

0 淋巴組織增生

卅

++

+

+ T、B細胞

T↑

B↑

?

? ? ? ?

?