SOCS蛋白以負反饋環路調控細胞因子的信號轉導

SOCS 蛋白以負反饋環路調控細胞因子的信號轉導 ? ??? 當細胞因子末與受體結合時，受體分子相連的Jak和轉錄因子STAT皆處于未激活狀態。受體一旦與配體結合(圖12-4B)，跨膜分子間的成簇作用使與之相連的JakPTK彼此靠近，因相互磷酸化而激活。激活的Jak，一方面使受體分子胞內段上的酪氨酸發生磷酸化，招募帶有SH2結構域的STAT轉錄因子，并使得STAT活化而形成同源二聚體，轉位后啟動多種基因發生轉錄，行使其生物學功能。 ??? 重要的是，STAT同源二聚體的轉位，也使得SOCS編碼基因激活，其基因家族諸多產物中的SOCS3、SOCSl和CIS，可直接作用于已經激活的Jak，或是與受體分子胞內段的活性部分結合．使STAT無法被招募。部分原因，是因為前兩種SOCS蛋白分子的N端各有一個激酶抑制區，該區與Jak結合的親和力很高。圖12-4C進一步顯示，這些SOCS蛋白還具有啟動細胞泛素化的能力。其原理是，所有SOCS蛋白羧基端皆有一特定結構域稱為SOCS框，能夠與延伸蛋白(elongin)B和C等形成復合物，此即為上面提到的E3泛素連接酶，該酶專一性地使SOCS蛋白特別是其中的SOCS2接上泛素聚合鏈，使J9k蛋白降解。 SCC3蛋白以負向反饋壞路阻抑細胞因子的信號轉導 A．細胞因子未與受體結合，JakPTK和轉錄因子STAT處于末激活狀態。B。Ck結合受體后，受體分子成簇，Jak發生相互磷酸化而激活，使受體胞質部分酪氨酸(Y)殘基發生磷酸化(pY)。后者招募STAT，并由Jak使其發生磷酸化。STAT二聚體形成并轉位，啟動多種基因(X，Y，Z)轉錄，行使生物學效應。同時SOCS基因被激活。C產生的SOCS蛋白分別與Jak及胞質中受體分子活性部位結合，抑制Jak及STAT活性，并通過細胞泛素化程序引發蛋白質降解。n框內為SOCS蛋白家族結構圖(只列出前四個成員)。注意OCSl和SOCS3的N端區帶有激酶抑制區(紅色)，可以高親和力結合Jak并使其失活。 ? ??? 如此，整個由Jak-STAT參與的細胞因子信號轉導通路可被遏制，細胞因子的功能行使受阻。圖中A、B、C個部分所展示的三種狀態，表明細胞因子的激活和抑制可以構成一個環路。這正是免疫應答反饋調節的特點。 ? ??? 特別值得注意的是，對細胞因子活性的這種十分精確的反饋調節，和后面將要提到對淋巴細胞活性的調節一樣，存在著時相差異：先有細胞因子通過信號轉導使諸多基因激活而顯示活性并行使其生物學功能，然后因SOCS基因的激活而出現反饋調節，導致細胞因子功能行使受挫，一前一后，步驟分明；而且，沒有細胞因子激活信號的轉導，也就沒有SOCS蛋白的產生和信號轉導的抑制。 這些結果生動地體現了作為非特異性應答，無論對TLR啟動的炎癥反應，還是細胞因子發揮的效應作用，免疫系統皆可十分有效地感知，并及時實施反饋調節。