第二信使cAMP抑制JNK活化的機制及對細胞死亡的調控作用???? 第二信使cAMP與其它信號途徑的“crosstalk”是cAMP調控多種細胞生命活動的重要機制。我們以往的研究揭示，在成纖維細胞中，cAMP通過PKA-CREB-DLC抑制v38活化，進而抑制NF-KB活化、促進TNF-a誘導的細胞死亡。但cAMP發揮抗凋亡作用的機制還不清楚。cAMP顯著拮抗UV誘導的成纖維細胞凋亡。盡管cAMP抑制UV誘導的p38活化，但抑制p38活性對UV誘導的凋亡無顯著影響。進一步的探討發現cAMP通過抑制JNK活化拮抗UV誘導的凋亡。cAMP抑制JNK活化依賴于CREB介導的轉錄并涉及上游MAP2K，這一方式與其抑制p38很相似。但是DLC和另一己知JNK抑制因子p21WAFl并不是介導cAMP對JNK抑制作用的主要因子。cAMP通過CREB誘導cFLIPL和MKP-1表達上調，knock downc FLIPL或MKP-1逆轉cAMP對JNK活化的抑制作用和對UV誘導細胞凋亡的抑制作用。因而我們的結果提供了cAMP抑制JNK活化、拮抗凋亡的一種分子機制。并且cAMP對JNK／p38途徑的特異性抑制機制可能為設計新型抗炎因子提供新思路。然而，cAMP也抑制TNF-α誘導的JNK活化，而TNF-α誘導細胞死亡也依賴JNK活性，因此我們推測，如果在特定細胞類型中cAMP不能抑制p38活化，但仍抑制JNK活化，那么cAMP就會在該細胞中拮抗TNFα誘導的細胞死亡。我們接下來的探討發現，在對TNF-α敏感的L929成纖維瘤細胞中cAMP顯著拮抗TNF-α誘導的JNK活化，但不抑制TNF-α誘導的p38活化，相應地，cAMP拮抗TNF-α誘導的L929細胞死亡。因此，各信號通路之間的平衡是決定細胞生死的關鍵。