分析化學 儀器分析 紅外光譜
固體分散體是將藥物用熔融法、共沉淀法或溶融一溶劑法分散在無生理活性或易溶于水的載體中成為高度分散狀態的固體分散物(Solid
Dispersions，SDS)的一種制劑技術。本技術在1961年由Sekiguchi等首先提出，并以尿素為載體，
用熔融法制備了磺胺噻唑固體分散體。實驗結果表明，口服這種固體分散體以后， 其吸收及排泄均比口服單純磺胺噻唑增加， 改變了難溶性藥物的水溶性和生物利用度; 此后，
人們對固體分散體進行了廣泛的研究，其目的是改變難溶性藥物的溶解性能， 制備高效及速效制劑。近年來， 固體分散技術越來越受到廣大藥學工作者的重視，
除了普通制劑中改變藥物的溶解性能外，在緩控釋制劑領域的研究也日益增多， 有關的技術得以補充、完善，
其用于固體分散體的載體材料也有所擴展，本文就以下幾個方面作一概述。
固體分散體的載體材料及應用
在固體分散體中， 藥物的溶出速度很大程度取決于載體的性質與制備工藝。對載體的要求是：
水溶性、生理隋性、無毒;不與藥物發生化學反應， 不影響主藥的化學穩定性; 容易使藥物呈最佳分散狀態; 來源容易， 成本低廉。
目前， 在固體分散技術中，最常用的載體有水溶性、難溶性、腸溶性及其它幾部分。
1.水溶性載體材料
制備速釋型固體分散體多選用水溶性載體， 常用的有： 聚乙二醇(PEG)，聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP)，
泊洛沙姆188(pluronic F68)，有機酸類、糖類和醇類等。以PEG 為載體的固體分散體多采用熔融法制備， 首先將PEG 加熱融化，
再將藥物溶解于其中， 攪拌均勻后將熔融物快速冷卻即得。
serajuddin等 用熔融法， 先將PEG在高于熔點2℃左右熔化， 再熔解藥物于其中，
在室溫下將含藥載體溶液灌入硬明膠膠囊使其固化， 在人工胃液中， 該膠囊外殼首先溶解， 內容物保持固體狀態，
并依溶蝕原理緩慢溶解。固體表面的藥物溶解后形成油性層，延緩藥物的進一步溶出， 具有緩釋作用， 一般情況下， 藥物的溶出速度主要依PEG分子量變化而改變，
隨著PEG分子量的增大，藥物的溶出速度呈逐漸下降的趨勢 。最近有文獻報道用B-環糊精(B-CD)衍生物可作為固體分散體的載體， 其中2-羥丙基B-CD
(2HP-B-CD)極易溶于水(750g/L)， 且具有良好的生物安全性。Nagarsenker等分別用2HP-B-CD 和B-CD
為載體制備了酮咯酸固體分散體制劑， 體外實驗結果顯示，2HP-B-CD提高酮咯酸釋放度的作用明顯大于B-CD。
Kirnura等分別以2HP-B-CD 和PVP為載體制備了甲苯磺丁脲固體分散體， 體外結果顯示， 以2HP-B-CD
為載體制備的固體分散體的釋放明顯快于以PVP為載體的固體分散體， 其體內(beagle
dogs)實驗與體外實驗相吻合，在吸收速度與降糖作用方面均有明顯提高。Yan等人以熔融法制備了硝苯地平一PEG 600(1：6，w/w) 崮體分散體，
然后用高粘度HPMC (Methocel kl5m)和低粘度HPMC (Methocel kl00)為緩釋骨架材料制備多層片，
外層高粘度HPMC與藥物之比為1：2(w/w); 內層低粘度HPMC與藥物之比也為1：2 (w/w)，
內外層重量之比為7：3，混合后壓制成片。
該片體外釋放機理為溶蝕與擴散共同作用， 體外釋放同體內累積吸收有較好的相關性(Y =0.8635) ，動物試驗(beagle
dogs)結果顯示： 該片與對照片(Adalat GITS 30)相比較其生物利用度提高2.76倍， 維持治療血藥濃度達24h。Kohri等
用HPMC及其酞酸酯(hydroxg propyl methyl cellulos
phthalate，HPMCP)作載體，制備了驅蟲藥丙硫咪唑(albendazole)的固體分散體，溶出速度明顯加快，用其制備的顆粒劑，給兔口服后，
其生物利用度比其物理混合物大3倍多。
2.難溶性載體
難溶性載體是制備緩釋型固體分散體的常用材料， 包括乙基纖維素(EC)和EudragitE、RL、P.S等及脂質類材料。EC
固體分散體常采用溶劑蒸發法制備， 將藥物與EC溶解或分散于乙醇等有機溶劑中， 將溶劑蒸發除去后干燥即得。Najib等用此法制備了磺胺嘧啶的EC
固體分散體，體外溶出試驗表明， 這種固體分散體中藥物按零級動力學釋放。Khanfar等報道用EudrgitRs作阻滯劑，
十二烷基硫酸鈉(SLS)作釋藥調節劑制備了緩釋吲哚美辛的固體分散體。Chen 等用Eudragit RL作載體，
乙醇溶劑蒸發法制備米索前列醇緩釋顆粒型固體分散體， 然后用該顆粒壓制成片， 體外實驗顯示其具有明顯的緩釋作用，
同時也較大地提高了米索前列醇的穩定性。
3.腸溶性載體
腸溶性載體一般選用醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯 (HPMCP)、聚丙烯樹脂(Eudragit
L、Eudragit
S)等。Hasegawa等最早以HPMEP等腸溶材料為載體制備了硝苯啶固體分散體。高橋保志等又用噴霧干燥法制備了雙異丙吡胺與幾種腸溶材料的固體分散物，
其中藥物-EC-HPLCP (1：1：2)的固體分散體， 具有較好緩釋效果。劉善奎等
用II號丙烯酸樹脂作載體，加入聚乙二醇(PEG)作致孔劑，制備了鹽酸尼卡地平的腸溶固體分散體，
達到了腸溶緩釋作用，在PH6.8緩沖液中，10h溶出度為48.36% 。
4.其它：
Abd-Ei-Baryt蝴等在對酮基布洛芬固體分散體的研究中發現，B-cyclodex-trill，
B-CD和乳糖也可作為固體分散體的載體材料，以提高藥物的溶出度。近年來，合成交分子材料卡波姆(Carbomer)，因其可在水中迅速溶張而并不溶解，被越來越多地用于生物粘附和緩控釋骨架材料。Ozeki
f201等用多種不同交聯度的卡波姆分別與聚氧乙烯(PEO 35000)混合后作載體，制備了非那西丁控釋型固體分散體，
結果表明藥物的釋放與卡波姆的交聯度有關，即交聯度愈低緩釋作用愈明顯。據此可以卡波姆的交聯度來調控藥物的釋藥速率。
固體分散體的增溶作用機制及作用特點
1.增溶作用機制
對于難溶性藥物(溶解度<0.1mgin1)，提高藥物吸收度首先解決的問題是提高藥物的溶解速率。由Noges—W
hitney方程式dc/dt=K.S.C (式中dc/dt為藥物的溶出速率，K 為溶解速率常數，s為藥物表面積，c為藥物溶解度)可知：
藥物的溶出速率與藥物的表面積、溶解度及溶解速率常數成正比關系， 因此提高藥物的溶出速率，
可通過增大藥物的溶解度(攪拌速度、溫度、介質的性質等)和增大藥物表面積(顆粒大小等)來解決。固體分散體恰恰是在于載體抑制了已被固體分散法高度分散的粒子聚集趨勢(抑晶性)，表面積擴大;
另外載體本身對藥物的溶出有促進作用， 因此固體分散體較原藥物的溶解度大大提高，改善了其溶出速率，促進了藥物的吸收和生物利用度。
2.固體分散體的作用特點
① 對于難溶性藥物， 可使其以不同狀態(分子、膠體、無定形、微晶化等)分散于載體中， 其溶解度及溶出速率大大提高，
從而改善藥物的吸收及生物利用度。
② 對于小劑量藥物， 可使其均勻地分散于載體中，便于服用，均勻度易于控制， 從而使用藥更加安全。
③ 對于易揮發的液體、氣體藥物，可使其減少由于揮發造成的浪費， 降低成本，便于貯存。
④ 對于穩定性差的藥物， 制成固體分散體后可提高藥物的穩定性， 更便于制劑的質量控制。
⑤ 對于不同用藥目的的藥物，可選用不同的載體， 可制備成控釋、緩釋、腸溶等不同劑型。
結語
固體分散技術的發展， 是藥劑學研究中的新課題， 不論是水溶性藥物， 還是難溶性藥物均可制備成固體分散體，
后依不同的用藥目的而制成各種劑型; 但由于制備過程中所用載體量較大，故多適用于小劑量藥物; 另外載體材料的老化現象，
也是不可忽視的問題，因此，在今后的研究中，開發新型載體材料和混合載體的應用，探索新的制備方法以及開發固體分散體更多應用途徑，是廣大藥學工作者積極探索的方向;隨著固體分散體的深入研究，必將在藥劑學領域中具有更廣闊的應用前景。
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