藥劑學 專業課教材（下）

第十三章 粉體學基礎

　　第一節 概 述

　　粉體是無數個固體粒子集合體的總稱，粒子是粉體運動的最小單元，粉體學(micromeritics)是研究粉體的基本性質及其應用的科學。通常所說的 “粉”、“粒”都屬于粉體的范疇。通常將小于100μm的粒子叫“粉”，大于100μm的粒子叫“粒”。在一般情況下，粒徑小于100μm 時容易產生粒子間的相互作用而流動性較差，粒徑大于100μm時粒子的自重大于粒子間相互作用而流動性較好，而且可用肉眼看得到“粒”。組成粉體的單元粒子也可能是單體的結晶，也可能是多個單體粒子聚結在一起的粒子，為了區別單體粒子和聚結粒子，將單體粒子叫一級粒子(primary particle)，將聚結粒子叫二級粒子(second particle)。在粉體的處理過程中由范德華力、靜電力等弱結合力的作用而生成的不規則絮凝物(random floc)和由粘合劑的強結合力的作用聚集在一起的聚結物(agglomerate)都屬于二級粒子。在制藥行業中常用的粒子大小范圍為從藥物原料粉的 1μm到片劑的10mm。

　　眾所周知，物態有三種，即固體、液體、氣體，液體與氣體具有流動性，固體沒有流動性。但將大塊兒固體粉碎成粒子群之后則①具有與液體相類似的流動性;②具有與氣體相類似的壓縮性;③具有固體的抗變形能力。因此常把“粉體”視為第四種物態來處理。

　　在粉體的處理過程中，即使是一種物質，如果組成粉體的每個粒子的大小及粒度分布以及粒子形狀不同、粒子間孔隙中充滿的氣體及吸附的水分等不同，也會嚴重影響粒子間的相互作用力，使粉體整體的性質也發生變化，因此很難將粉體的各種性質像氣體、液體那樣用數學模式來描述或定義。然而粉體技術也能為固體制劑的處方設計、生產過程以及質量控制等諸方面提供重要的理論依據和試驗方法，因而日益受到藥學工作者的關注。

　　在醫藥產品中固體制劑約占70%~80%，含有固體藥物的劑型有散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、粉針、混懸劑等。涉及的單元操作有粉碎、分級、混合、制粒、干燥、壓片、包裝、輸送、貯存等。多數固體制劑根據不同需要進行粒子加工以改善粉體性質來滿足產品質量和粉體操作的需求。

　　第二節 粉體粒子的性質

　　一、粒子徑與粒度分布

　　粒子的大小是決定粉體的其他性質的最基本的性質。球形顆粒的直徑、立方形顆粒的邊長等規則粒子的特征長度可直接表示粒子的大小。但通常處理的粉體中，多數情況是組成粉體的各個粒子的形態不同且不規則，各方向的長度不同，大小不同，很難像球體、立方體等規則粒子以特征長度表示其大小。對于一個不規則粒子，其粒子徑的測定方法不同，其物理意義不同，測定值也不同。根據實際應用選擇適當的測定方法，求其相當徑或有效徑等。

　　(一)粒子徑的表示方法

　　1.幾何學粒子徑(geometric diameter) 根據幾何學尺寸定義的粒子徑，見圖13-1。一般用顯微鏡法、庫爾特記數法等測定。近年來計算機的發展為幾何學粒子徑提供了快速、方便、準確的測定方法。

　　圖13-1 各種直徑的表示方法

　　(a)三軸徑;(b)Feret;(c)Krummbei徑;(d)Martin徑;(e)Heywood徑

　　(1)三軸徑：在粒子的平面投影圖上測定長徑l與短徑b，在投影平面的垂直方向測定粒子的厚度h，以此各表示長軸徑、短軸徑和厚度。三軸徑反映粒子的實際尺寸。

　　(2)定方向徑(投影徑)：常見的有以下幾種：

　　Feret徑(或Green徑)：定方向接線徑，即一定方向的平行線將粒子的投影面外接時平行線間的距離。

　　Martin徑：定方向等分徑，即一定方向的線將粒子的投影面積等份分割時的長度。

　　Krummbein徑：定方向最大徑，即在一定方向上分割粒子投影面的最大長度。

　　(3)Heywood徑：投影面積圓相當徑，即與粒子的投影面積相同圓的直徑，常用DH表示。

　　(4)體積等價徑(equivalent volume diameter)：與粒子的體積相同的球體直徑，也叫球相當徑。用庫爾特計數器測得，記作DV。粒子的體積V=?DV3/6。

　　2.篩分徑(sieving diameter) 又稱細孔通過相當徑。當粒子通過粗篩網且被截留在細篩網時，粗細篩孔直徑的算術或幾何平均值稱為篩分徑，記作DA。

　　算術平均徑 (13-1)

　　幾何平均徑 (13-2)

　　式中，a—粒子通過的粗篩網直徑;b—粒子被截留的細篩網直徑。粒徑的表示方式是(-a+b)，即粒徑小于a，大于b。如，將某粉體的粒度表示為(-1000+900)μm時，表明該群粒子小于1000μm，大于900μm，算術平均徑為950μm。

　　3.有效徑(effect diameter) 粒徑相當于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑(settling velocity diameter)。該粒徑根據Stock’s方程計算所得，因此又稱Stock’s徑，記作DStk。

　　(13-3)

　　式中，ρp，ρl—分別表示被測粒子與液相的密度;η—液相的粘度;h—等速沉降距離;t—沉降時間。

　　4.比表面積等價徑(equivalent specific surface diameter) 與欲測粒子具有等比表面積的球的直徑，記作DSV。采用透過法、吸附法測得比表面積后計算求得。這種方法求得的粒徑為平均徑，不能求粒度分布。

　　(13-4)

　　式中，Sw—比表面積;ρ—粒子的密度;φ—粒子的性狀系數，球體時φ=6，其他形狀時一般情況下φ=6.5~8。

　　(二)粒度分布

　　粒度分布(particle size distribution)表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度。粒子群的粒度分布可用簡單的表格、繪圖和函數等形式表示。

　　1.頻率分布與累積分布 是常用的粒度分布的表示方式。頻率分布(frequency size distribution)表示與各個粒徑相對應的粒子占全粒子群中的百分數(微分型);累積分布(cumulative size distribution)表示小于(pass) 或大于(on) 某粒徑的粒子占全粒子群中的百分數(積分型)。百分數的基準可用個數基準(count basis)、質量基準(mass basis)、面積基準(surface basis)、體積基準(volume basis)、長度基準(length basis)等。測定基準不同，粒度分布曲線大不一樣，因此表示粒度分布時必須注明測定基準。不同基準的粒度分布理論上可以互相換算。在制藥工業的粉體處理過程中實際應用較多的是質量和個數基準分布。現代計算機程序先用個數基準測定粒度分布，然后利用軟件處理直接轉換成所需的其他基準，非常方便。表 13-1中列出用個數基準及質量基準表示的某粒子群的頻率粒度分布和累積粒度分布。

　　表13-1 頻率粒度分布和累積粒度分布表

　　粒徑/

　　μm 頻率分布 累積分布

　　質量/

　　% 個數/

　　% 質量/% 個數/%

　　>粒徑 <粒徑 >粒徑 <粒徑

　　<20

　　20~25

　　25~30

　　30~35

　　35~40

　　40~45

　　>45 6.5

　　15.8

　　23.2

　　23.9

　　24.3

　　8.8

　　7.5 19.5

　　25.6

　　24.1

　　17.2

　　7.6

　　3.6

　　2.4 100.0

　　93.5

　　77.7

　　54.5

　　30.6

　　16.3

　　7.5

　　0

　　6.5

　　22.3

　　45.5

　　69.4

　　83.7

　　92.5

　　100.0 100.0

　　80.5

　　54.9

　　30.8

　　13.6

　　6.0

　　2.4

　　0

　　19.5

　　45.1

　　69.2

　　86.4

　　94.0

　　97.6

　　100.0

　　頻率分布與累積分布可用方塊圖或曲線表示，如圖13-2所示。此種形式表示粒度分布比較直觀。

　　圖13-2 用圖形表示的粒度分布示意圖

　　(a)頻率分布; (b)累積分布

　　用篩分法測定累積分布時，以篩下粒徑累計的分布叫篩下分布(undersize distribution);以篩上粒徑累積的分布叫篩上分布(oversize distribution)。篩上累積分布函數F(x)和篩下累積分布函數R(x)與頻率分布函數f(x)之間的關系式如下：

　　(13-5)

　　即 (13-6)

　　(13-7)

　　(三)平均粒子徑

　　為了求出由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑，首先求出前面所述具有代表性的粒徑，然后求其平均值。求平均值的方法有如下表13-2所示。中位徑是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積分布中累積值正好為50%所對應的粒子徑，常用D50表示，參見圖13-2。

　　表13-2 各種平均粒徑與計算公式

　　名 稱 公 式

　　1. 算術平均徑 arithmetic mean diameter

　　2. 幾何平均徑 geometric mean diameter

　　3. 調和平均徑 harmonic mean diameter

　　4. 眾數徑 mode diameter 頻數最多的粒子直徑

　　5. 中位徑 medium diameter 累積中間值(D50)

　　6. 長度平均徑 surface length mean diameter

　　7. 體面積平均徑 volume surface mean diameter

　　8. 重量平均徑 weight mean diameter

　　9. 面積平均徑 surface mean diameter

　　10. 體積平均徑 volume mean diameter

　　11. 比表面積徑 specific surface diameter

　　(四)粒子徑的測定方法

　　粒子徑的測定原理不同，粒子徑的測定范圍也不同，表13-3列出了粒徑的不同測定方法與粒徑的測定范圍。

　　表13-3 粒徑的測定方法與適用范圍

　　測 定 方 法 粒子徑/μm 測 定 方 法 粒子徑/μm

　　光學顯微鏡 0.5~ 庫爾特計數法 1~600

　　電子顯微鏡 0.001~ 氣體透過法 1~100

　　篩 分 法 40~ 氮氣吸附法 0.03~1

　　沉 降 法 0.5~200

　　1.顯微鏡法(microscopic method) 是將粒子放在顯微鏡下，根據投影像測得粒徑的方法，主要測定幾何學粒徑。光學顯微鏡可以測定μm級的粒徑，電子顯微鏡可以測定nm級的粒徑。測定時避免粒子間的重疊，以免產生測定的誤差。主要測定以個數、面積為基準的粒度分布。

　　2.庫爾特計數法(Coulter counter method) 的測定原理如圖13-3所示。將粒子群混懸于電解質溶液中，隔壁上設有一個細孔，孔兩側各有電極，電極間有一定電壓，當粒子通過細孔時，粒子容積排除孔內電解質而電阻發生改變。利用電阻與粒子的體積成正比的關系將電信號換算成粒徑，以測定粒徑與其分布。本法測得的粒徑為等體積球相當徑，可以求得以個數為基準的粒度分布或以體積為基準的粒度分布。混懸劑、乳劑、脂質體、粉末藥物等可用本法測定。

　　圖13-3 庫爾特法測定原理

　　3.沉降法(sedimentation method) 是液相中混懸的粒子在重力場中恒速沉降時，根據Stock’s方程求出粒徑的方法。Stock’s方程適用于100μm以下的粒徑的測定，常用 Andreasen吸管法，如圖13-4所示。這種裝置設定一定的沉降高度，在此高度范圍內粒子以等速沉降(求出粒子徑)，并在一定時間間隔內再用吸管取樣，測定粒子的濃度或沉降量，可求得粒度分布。測得的粒度分布是以重量為基準的。

　　有效徑的測定法還有離心法、比濁法、沉降天平法、光掃描快速粒度測定法等。

　　圖13-4 Andreasen吸管示意圖

　　4.比表面積法(specific surface area method) 是利用粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加的原理，通過粉體層中比表面積的信息與粒徑的關系求得平均粒徑的方法，但本法不能求得粒度分布。可測定的粒度范圍為100μm以下。比表面積可用吸附法和透過法測定，具體方法參見本節三。

　　5.篩分法(sieving method) 是粒徑與粒徑分布的測量中使用最早、應用最廣，而且簡單、快速的方法。常用測定范圍在45μm以上。

　　(1)篩分原理：篩分法是利用篩孔將粉體機械阻擋的分級方法。將篩子由粗到細按篩號順序上下排列，將一定量粉體樣品置于最上層中，振動一定時間，稱量各個篩號上的粉體重量，求得各篩號上的不同粒級重量百分數，由此獲得以重量為基準的篩分粒徑分布及平均粒徑。

　　(2)篩號與篩孔尺寸：篩號常用“目”表示。“目”系指在篩面的25.4mm(1英寸)長度上開有的孔數。如開有30個孔，稱30目篩，孔徑大小是 25.4mm/30再減去篩繩的直徑，參見圖13-5。由于所用篩繩的直徑不同，篩孔大小也不同，因此必須注明篩孔尺寸，常用篩孔尺寸是μm。

　　圖13-5 篩網尺寸的示意圖

　　各國的標準篩號及篩孔尺寸有所不同，中國藥典在R40/3系列規定了藥篩的九個篩號。表13-4列出一些國家標準篩系的對照關系，我國常用的標準篩號與尺寸見表13-5。

　　表13-4 各國標準篩系比較 (篩孔尺寸μm)

　　中國GB5330-85 日本JISZ8801 美國A.S.T.M.-E-11-61 英國B.S.410

　　篩孔

　　尺寸 中國藥典篩號 篩孔

　　尺寸 目數 篩孔

　　尺寸 目數 篩孔

　　尺寸 目數

　　(上略)

　　5600 5660 3.5 5660 3.5

　　4750 4760 4.2 4760 4

　　4000 4000 5 4000 5

　　3350 3360 6 3360 6 3350 5

　　2800 2830 7 2830 7 2800 6

　　2360 2380 8 2380 8 2400 7

　　2000 一號篩 2000 9.2 2000 10 2000 8

　　1700 1680 10.5 1680 12 1680 10

　　1400 1410 12 1410 14 1400 12

　　1180 1190 14 1190 16 1200 14

　　1000 1000 16 1000 18 1000 16

　　850 二號篩 840 20 841 20 850 18 710 710 24 707 25 710 22

　　600 590 28 595 30 600 25

　　500 500 32 500 35 500 30

　　425 420 36 420 40 420 36

　　355 三號篩 350 42 354 45 355 44

　　300 297 48 297 50 300 52

　　250 四號篩 250 55 250 60 250 60

　　212 210 65 210 70 210 72

　　180 五號篩 177 80 177 80 180 85

　　150 六號篩 149 100 149 100 150 100

　　125 七號篩 125 120 125 120 125 120

　　106 105 145 105 140 105 150

　　90 八號篩 88 170 88 170 90 170

　　75 九號篩 74 200 74 200 75 200

　　63 63 250 63 230 63 240

　　53 53 280 53 270 53 300

　　45 44 325 44 325 45 350

　　38 — — 37 400 — —

　　(下略)

　　表13-5 國內常用標準篩

　　目 次 篩孔尺寸/mm 目 次 篩孔尺寸/mm 目 次 篩孔尺寸/mm

　　8

　　10

　　12

　　16

　　18

　　20

　　24

　　26

　　28

　　32

　　35

　　40 2.50

　　2.00

　　1.60

　　1.25

　　1.00

　　0.90

　　0.80

　　0.70

　　0.63

　　0.56

　　0.50

　　0.45 45

　　50

　　55

　　60

　　65

　　70

　　75

　　80

　　90

　　100

　　110

　　120 0.400

　　0.355

　　0.315

　　0.280

　　0.250

　　0.224

　　0.200

　　0.180

　　0.160

　　0.154

　　0.140

　　0.150 130

　　150

　　160

　　190

　　200

　　240

　　260

　　300

　　320

　　360 0.112

　　0.100

　　0.090

　　0.080

　　0.071

　　0.063

　　0.056

　　0.050

　　0.045

　　0.040

　　二、粒子形態

　　粒子的形狀系指一個粒子的輪廓或表面上各點所構成的圖像。由于粒子的形狀千差萬別，描述粒子形態的術語也很多，如球形(spherical)、立方形(cubical)、片狀(platy)、柱狀(prismoidal)、鱗狀(flaky)、粒狀(granular)、棒狀(rodlike)、針狀(needle-like)、塊狀(blocky)、纖維狀(fibrous)、海綿狀(sponge)等。除了球形和立方形等規則而對稱的形態外，其他形狀的粒子很難精確地描述，但這些大致反映了粒子形狀的某些特征，因此這些術語在工程上還是廣泛使用。

　　為了用數學方式定量地描述粒子的幾何形狀，習慣上將粒子的各種無因次組合稱為形狀指數(shape index)，將立體幾何各變量的關系定義為形狀系數(shape factor)。

　　(一)形狀指數

　　1.球形度(degree of sphericility) 亦稱真球度，表示粒子接近球體的程度。

　　(13-8)

　　式中，Dv—粒子的球相當徑( );S—粒子的實際體表面積。一般不規則粒子的表面積不好測定，用13-9式計算球形度更實用。

　　(13-9)

　　2.圓形度(degree of circularity) 表示粒子的投影面接近于圓的程度：

　　(13-10)

　　式中，DH—Heywood徑( );L—粒子的投影周長。

　　(二)形狀系數

　　將平均粒徑為D，體積為Vp ，表面積為S的粒子的各種形狀系數(shape factor)表示如下。

　　1. 體積形狀系數φv

　　(13-11)

　　顯然，球體的體積形狀系數為π/6，立方體的體積形狀系數為1。

　　2. 表面積形狀系數φs

　　(13-12)

　　球體的表面積形狀系數為π，立方體的表面積形狀系數為6。

　　3. 比表面積形狀系數φ 比表面積形狀系數用表面積形狀系數與體積形狀系數之比表示。

　　(13-13)

　　球體的φ=6，立方體的φ=6。某粒子的比表面積形狀系數越接近于6，該粒子越接近于球體或立方體，不對稱粒子的比表面積形狀系數大于6，常見粒子的比表面積形狀系數在6~8范圍內。

　　三、粒子的比表面積

　　(一)比表面積的表示方法

　　粒子的比表面積(specific surface area)的表示方法根據計算基準不同可分為體積比表面積Sv和重量比表面積Sw。

　　1.體積比表面積 是單位體積粉體的表面積，Sv，cm2/cm3。

　　(13-14)

　　式中，s—粉體粒子的總表面積;v—粉體粒子的體積;d—粒徑;n—粒子總個數。

　　2.重量比表面積 是單位重量粉體的表面積，Sm，cm2/g。

　　(13-15)

　　式中，w—粉體的總重量;ρ—粉體的粒密度;其他同式(13-14)。

　　比表面積是表征粉體中粒子粗細的一種量度，也是表示固體吸附能力的重要參數。可用于計算無孔粒子和高度分散粉末的平均粒徑。比表面積不僅對粉體性質，而且對制劑性質和藥理性質都有重要意義。

　　(二)比表面積的測定方法

　　直接測定粉體比表面積的常用方法有氣體吸附法和氣體透過法。

　　1.氣體吸附法(gas adsorption method) 具有較大比表面積的粉體是氣體或液體的良好吸附劑。在一定溫度下1g粉體所吸附的氣體體積(cm3)對氣體壓力繪圖可得吸附等溫線。被吸附在粉體表面的氣體在低壓下形成單分子層，在高壓下形成多分子層。如果已知一個氣體分子的斷面積A，形成單分子層的吸附量Vm，可用式13-16計算該粉體的比表面積 Sw。吸附實驗的常用氣體為氮氣，在氮氣沸點-196℃下，氮氣的斷面積A=0.162nm2/mol。

　　(13-16)

　　式13-16中的Vm可通過BET(Brunauer，Emmett，Teller)公式計算：

　　(13-17)

　　式中，V—在p壓力下1 g粉體吸附氣體的量，cm3/g;C—表示第一層吸附熱和液化熱的差值的常數;p0—實驗室溫度下吸附氣體飽和蒸氣壓，Pa，為常數。在一定實驗溫度下測定一系列p對V的數值，p/V(p0-p)對p/p0繪圖，可得直線，由直線的斜率與截距求得Vm。

　　2.氣體透過法(gas permeability method) 是氣體通過粉體層時，由于氣體透過粉體層的空隙而流動，所以氣體的流動速度與阻力受粉體層的表面積大小(或粒子大小)的影響。粉體層的比表面積Sw與氣體流量、阻力、粘度等關系可用Kozeny-Carman公式表示如式(13-18)：

　　(13-18)

　　式中，ρ—粒子密度;η—氣體的粘度;ε—粉體層的空隙率;A—粉體層斷面積;△P—粉體層壓力差(阻力);Q—t時間內通過粉體層的氣體流量。

　　氣體透過法只能測粒子外部比表面積，粒子內部空隙的比表面積不能測(見圖13-6)，因此不適合用于多孔形粒子的比表面積的測定。

　　圖13-6 粉體層內氣體透過示意圖以及顆粒外部接觸表面(粗線部)

　　此外還有溶液吸附、浸潤熱、消光、熱傳導、陽極氧化原理等方法。

　　第三節 粉體的密度與空隙率

　　一、粉體的密度

　　(一)粉體密度的概念

　　粉體的密度系指單位體積粉體的質量。由于粉體的顆粒內部和顆粒間存在空隙，粉體的體積具有不同含義。粉體的密度根據所指的體積不同分為真密度、顆粒密度、松密度三種。各種密度的定義如下：

　　1.真密度(true density)ρt 是指粉體質量(W)除以不包括顆粒內外空隙的體積(真體積Vt)求得的密度，即ρt=W/Vt，如圖13-7(a)中的斜線部分所示。

　　圖13-7 根據粉體密度的定義測定粉體體積的方法

　　(a)真密度(除去所有內外空隙的斜線部位);(b)顆粒密度(除去開口孔C，但包括開口細孔A與封閉細孔B); (c)粉體松密度(所有粉體層體積，包括顆粒間和顆粒內空隙)

　　2.顆粒密度(granule density)ρg 是指粉體質量除以包括開口細孔與封閉細孔在內的顆粒體積Vg所求得的密度，即ρg=W/Vg，如圖13-7(b)所示。顆粒內存在的細孔徑小于10μm時水銀不能滲入，因此往往采用水銀置換法測定顆粒密度。

　　3.松密度(bulk density)ρb 是指粉體質量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，亦稱堆密度，即ρb=W/V，如圖13-7(c)所示。填充粉體時，經一定規律振動或輕敲后測得的密度稱振實密度(tap density)ρbt。

　　若顆粒致密，無細孔和空洞，則ρt=ρg;幾種密度的大小順序在一般情況下為ρt≥ρg>ρbt≥ρb。常見物質的真密度參見表13-6。

　　表13-6 常見物質的真密度

　　物質名稱 真密/(g/cm3) 物質名稱 真密度/(g/cm3)

　　氧化鋁 4.0 蠟 0.9

　　苯甲酸 1.3 碳酸鉀 2.29

　　次碳酸鉍 6.86 氯化鉀 1.98

　　碳酸鈣 2.72 硝酸銀 4.35

　　氧化鈣 3.3 硼酸鈉 1.73

　　軟 木 0.24 溴化鈉 3.2

　　明 膠 1.27 氯化鈉 2.16

　　白陶土 2.2~2.5 蔗 糖 1.6

　　碳酸鎂 3.04 沉降硫磺 2.0

　　氧化鎂 3.65 滑石粉 2.6~2.8

　　硫酸鎂 1.65 氧化鋅(六方晶) 5.59

　　(二)粉體密度的測定方法

　　1.真密度與顆粒密度的測定 本測定中實質性問題是如何準確測定粉體的真體積和顆粒體積的問題。常用的方法是用液體或氣體將粉體置換的方法。

　　(1)液浸法(liquid immersion method)：求真密度時，將顆粒研細，消除開口與閉口細孔，使用易潤濕粒子表面的液體，將粉體浸入液體中，采用加熱或減壓脫氣法測定粉體所排開的液體體積，即為粉體的真體積。

　　圖13-8 比重瓶

　　用比重瓶(pycnometer)(如圖13-8)測量真密度的步驟如下：①稱空比重瓶質量m0，然后加入約為瓶容量1/3的試樣，稱其合重mS;②加部分浸液約至瓶體積的2/3處，減壓脫氣約30min，真空度為2kPa;③繼續加滿浸液，加蓋、擦干，稱出(瓶+試樣+液)重maL;④稱比重瓶單加滿浸液的質量mL，可按下式計算顆粒真密度ρt：

　　(13-19)

　　式中，ρl—浸液密度。如果粉體為非多孔性物質時，用水銀、水或苯等液體置換法測得的真密度比較準確。如粉體為多孔性物質，而且浸液難于滲入細孔深處時，則所測得真密度容易產生偏差。

　　當測定顆粒密度時，方法同上，但采用的液體不同。使用的液體應為與顆粒的接觸角大，難于浸入開口細孔的液體，如水銀或水。計算時用ρg代替ρt。

　　(2)壓力比較法：根據Boyle的氣體定理建立起來的方法。測定時采用氦氣或空氣，與液浸法相比可避免樣品的破壞(如潤濕或溶解)。本法常用于藥品、食品等復雜有機物的測定。測定原理如圖13-9所示，A、B分別為裝有氣密活塞、等體積的密閉室，若B室不裝試樣，關閉排氣閥與連接閥，則兩室活塞從①移至 ②時，兩室壓力相同，由P0→P1;當B室裝入試樣后，重復同一操作，若B室活塞移至③時，兩室壓力P1相等，則②與③之間體積等于試樣的體積。

　　除上述方法外，還有氣體透過法、重液分離法、密度梯度法以及沉降法等。

　　圖13-9 空氣置換法測定真密度的原理

　　1.排氣閥;2.固定件;3.比較用活塞;4.測定用活塞;5.樣品杯;6.粉體樣品;7.連接閥;8.壓差計

　　2.松密度與振實密度的測定 將粉體裝入容器中所測得的體積包括粉體真體積、粒子內空隙、粒子間空隙等，因此測量容器的形狀、大小、物料的裝填速度及裝填方式等影響粉體體積。將粉體裝填于測量容器時不施加任何外力所測得密度為最松松密度，施加外力而使粉體處于最緊充填狀態下所測得密度叫最緊松密度。振實密度隨振蕩(tapping)次數而發生變化，最終振蕩體積不變時測得的振實密度即為最緊松密度。

　　二、空隙率

　　空隙率(porosity)是粉體層中空隙所占有的比率。由于顆粒內、顆粒間都有空隙，相應地將空隙率分為顆粒內空隙率、顆粒間空隙率、總空隙率等。顆粒的充填體積(V)是粉體的真體積(Vt)、顆粒內部空隙體積(V內)與顆粒間空隙體積(V間)之和，即V=Vt+V內+V間。根據定義，顆粒內空隙率ε 內=V內/(Vt+V內);顆粒間空隙率ε間=V間/V;總空隙率ε總=(V內+V間)/V。也可以通過相應的密度計算求得，如式 13-20,13-21,13-22表示。

　　(13-20)

　　(13-21)

　　(13-22)

　　空隙率的測定方法還有壓汞法、氣體吸附法等，可參閱有關文獻及說明書。

　　第四節 粉體的流動性與充填性

　　一、粉體的流動性

　　粉體的流動性(flowability)與粒子的形狀、大小、表面狀態、密度、空隙率等有關，加上顆粒之間的內摩擦力和粘附力等的復雜關系，粉體的流動性無法用單一的物性值來表達。然而粉體的流動性對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操作影響較大。粉體的流動形式很多，如重力流動、振動流動、壓縮流動、流態化流動等，其對應的流動性的評價方法也有所不同，表13-7列出了流動形式與相應流動性的評價方法。欲測粉體的流動性時最好采用與處理過程相適應的方法，本節介紹常用的幾種方法。

　　表13-7 流動形式與其相對應的流動性評價方法

　　種 類 現象或操作 流動性的評價方法

　　重力流動 瓶或加料斗中的流出

　　旋轉容器型混合器，充填 流出速度，壁面摩擦角

　　休止角，流出界限孔徑

　　振動流動 振動加料，振動篩

　　充填，流出 休止角，流出速度，

　　壓縮度，表觀密度

　　壓縮流動 壓縮成形(壓片) 壓縮度，壁面摩擦角

　　內部摩擦角

　　流態化流動 流化層干燥，流化層造粒

　　顆粒或片劑的空氣輸送 休止角，最小流化速度

　　(一)粉體流動性的評價與測定方法

　　1.休止角(angle of repose) 粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動時受到重力和粒子間摩擦力的作用，當這些力達到平衡時處于靜止狀態。休止角是此時粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法等，如圖13-10所示。休止角不僅可以直接測定，而且可以測定粉體層的高度和圓盤半徑后計算而得。即 tanθ=高度/半徑。休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡便的方法。

　　圖13-10 休止角的測定方法

　　休止角越小，說明摩擦力越小，流動性越好，一般認為θ≤30°時流動性好，θ≤40°時可以滿足生產過程中流動性的需求。粘性粉體(sticky powder)或粒徑小于100~200μm的粉體粒子間相互作用力較大而流動性差，相應地所測休止角較大。值得注意的是，測量方法不同所得數據有所不同，重現性差，所以不能把它看作粉體的一個物理常數。

　　2.流出速度(flow velocity) 是將物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的時間來描述，測定裝置如圖13-11所示。如果粉體的流動性很差而不能流出時加入100μm的玻璃球助流，測定自由流動所需玻璃球的量(w%)，以表示流動性。加入量越多流動性越差。

　　圖13-11 粉體的流動性試驗裝置(JIS Z2502)

　　3.壓縮度(compressibility) 將一定量的粉體輕輕裝入量筒后測量最初松體積;采用輕敲法(tapping method)使粉體處于最緊狀態，測量最終的體積;計算最松密度ρ0與最緊密度ρf;根據公式13-23計算壓縮度C。

　　(13-23)

　　壓縮度是粉體流動性的重要指標，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態。壓縮度20%以下時流動性較好，壓縮度增大時流動性下降，當C值達到40%~50%時粉體很難從容器中自動流出。

　　(二)粉體流動性的影響因素與改善方法

　　粒子間的粘著力、摩擦力、范德華力、靜電力等作用阻礙粒子的自由流動，影響粉體的流動性。為了減弱這些力的作用采取以下措施。

　　1.增大粒子大小 對于粘附性的粉末粒子進行造粒，以減少粒子間的接觸點數，降低粒子間的附著力、凝聚力。

　　2.粒子形態及表面粗糙度 球形粒子的光滑表面，能減少接觸點數，減少摩擦力。

　　3.含濕量 由于粉體的吸濕作用，粒子表面吸附的水分增加粒子間粘著力，因此適當干燥有利于減弱粒子間作用力。

　　4.加入助流劑的影響 在粉體中加入0.5%~2%滑石粉、微粉硅膠等助流劑時可大大改善粉體的流動性。主要是因為微粉粒子在粉體的粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，減少阻力，減少靜電力等，但過多的助流劑反而增加阻力。

　　二、粉體的充填性

　　(一)粉體充填性的表示方法

　　充填性是粉體集合體的基本性質，在片劑、膠囊劑的裝填過程中具有重要意義。充填性的常用表示方法由表13-8列出。

　　表13-8 充填狀態的指標

　　松 比 容 specific volume 粉體單位質量(1g)所占體積 ν=V/W

　　松 密 度 bulk density 粉體單位體積(cm3)的質量 ρ=W/V

　　空 隙 率 porosity 粉體的堆體積中空隙所占體積比 ε=(V-Vt)/V

　　空 隙 比 void ratio 空隙體積與粉體

　　真體積之比 e=(V-Vt)/Vt

　　充 填 率 packing fraction 粉體的真體積與

　　松體積之比 g=Vt/V=1-ε

　　配 位 數 coordination number 一個粒子周圍相鄰的其他粒子個數

　　注：W：粉體重量，V：粉體的總體積，Vt：粉體的真體積。

　　松密度與空隙率反映粉體的充填狀態，緊密充填時密度大，空隙率小。

　　(二)顆粒的排列模型

　　顆粒的裝填方式影響粉體的體積與空隙率。粒子的排列方式中最簡單的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。圖13-12是由Graton研究的著名的 Graton-Fraser模型，表13-9列出不同排列方式的一些參數。

　　圖13-12 Graton-Fraser模型(等大球形粒子的排列圖)

　　表13-9 等大小球形粒子在規則充填時一些參數

　　充填名稱 空隙率/% 接觸點數 排列號碼

　　立方格子形充填 47.64 6 a

　　斜方格子形充填 39.54 8 b d

　　四面楔格子形充填 30.19 10 e

　　棱面格子形充填 25.95 12 c f

　　由表13-9可以了解到：球形顆粒在規則排列時，接觸點數最小為6，其空隙率最大(47.6%)，接觸點數最大為12，此時空隙率最小(26%)。理論上球形粒子的大小不影響空隙率及接觸點數，但在粒子徑小于某一限度時，其空隙率變大、接觸點數變少。這是因為粒徑小的顆粒自重小，附著、聚結作用強，從而在較少的接觸點數的情況下能夠被互相支撐的緣故。

　　(三)充填狀態的變化與速度方程

　　容器中輕輕加入粉體后給予振動或沖擊時粉體層的體積減少，這種粉體體積的減少程度也是粉體的特性之一，與流動性密切相關。對粉體層進行tapping時，粉體層密度的變化可由振動次數和體積的變化求得。這種充填速度可由久野方程和川北方程進行分析。

　　川北方程

　　(13-24)

　　久野方程

　　(13-25)

　　式中，ρ0 ，ρn ，ρf —分別表示最初(0次)，n次，最終(體積不變)的密度;C—體積減少度，即C=(V0-Vn)/V0;a—最終的體積減少度，a值越小流動性越好;k，b—充填速度常數，其值越大充填速度越大，充填越容易進行。在一般情況下，粒徑越大k值越大。根據上式，對n/C~n，ln(ρf -ρn)~n作圖，根據測得的斜率、截距求算有關參數，如a，b，k，C。

　　(四)助流劑對充填性的影響

　　助流劑的粒徑較小，一般約40μm左右，與粉體混合時在粒子表面附著，減弱粒子間的粘附從而增強流動性，增大充填密度。助流劑微粉的添加量約在 0.05%~0.1%(w/w)范圍內最適宜，過量加入反而減弱流動性。馬鈴薯淀粉中加入微粉硅膠，使淀粉粒子表面的20%~30%被硅膠覆蓋，防止粒子間的直接接觸，粘著力下降到最低，松密度上升到最大。

　　第五節 粉體的吸濕性與潤濕性

　　一、吸濕性

　　吸濕性(moisture absorption)是指固體表面吸附水分的現象。將藥物粉末置于濕度較大的空氣中時容易發生不同程度的吸濕現象以致使粉末的流動性下降、固結、潤濕、液化等，甚至促進化學反應而降低藥物的穩定性。因此防濕對策是藥物制劑中的一個重要話題。

　　圖13-13 物料的吸潮與風干示意圖

　　藥物的吸濕性與空氣狀態有關。如圖13-13，圖中p表示空氣中水蒸氣分壓，pw表示物料表面產生的水蒸氣壓。當p大于pw時發生吸濕(吸潮);p小于 pw時發生干燥(風干);p等于pw 時吸濕與干燥達到動態平衡，此時的水分稱平衡水分。可見將物料長時間放置于一定空氣狀態后物料中所含水分為平衡含水量。平衡水分與物料的性質及空氣狀態有關，不同藥物的平衡水分隨空氣狀態的變化而變化。

　　藥物的吸濕特性可用吸濕平衡曲線來表示，即先求出藥物在不同濕度下的(平衡)吸濕量，再以吸濕量對相對濕度作圖，即可繪出吸濕平衡曲線。

　　(一)水溶性藥物的吸濕性

　　水溶性藥物在相對濕度較低的環境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，吸濕量急劇增加(參見圖13-14)，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度(Critical Relative Humidity ，CRH)，CRH是水溶性藥物固定的特征參數(參見表13-10)。

　　圖13-14水溶性藥物的吸濕平衡曲線

　　1-尿素 2-枸櫞酸 3-酒石酸 4-對氨基水楊酸鈉

　　表13-10 某些水溶性藥物的臨界相對濕度(37℃)

　　藥物名稱 CRH值/% 藥物名稱 CRH值/%

　　果糖 53.5 枸櫞酸鈉 84

　　溴化鈉(二分子結晶水) 53.7 蔗糖 84.5

　　鹽酸毛果蕓香堿 59 米格來寧 86

　　重酒石酸膽堿 63 咖啡因 86.3

　　硫代硫酸鈉 65 硫酸鎂 86.6

　　尿素 69 安乃近 87

　　構檬酸 70 苯甲酸鈉 88

　　苯甲酸鈉咖啡因 71 對氨基水楊酸鈉 88

　　抗壞血酸鈉 71 鹽酸硫胺 88

　　枸櫞酸 74 氨茶堿 92

　　溴化六烴季銨 75 煙酸胺 92.8

　　氯化鈉 75.1 氯化鉀 82.3

　　鹽酸苯海拉明 77 葡萄糖醛酸內酯 95

　　水楊酸鈉 78 半乳糖 95.5

　　烏洛托品 78 抗壞血酸 96

　　葡萄糖 82 煙酸 99.5

　　在一定溫度下，當空氣中相對濕度達到某一定值時，藥物表面吸附的平衡水分溶解藥物形成飽和水溶液層，飽和水溶液產生的蒸氣壓小于純水產生的飽和蒸氣壓，因而不斷吸收空氣中的水分，不斷溶解藥物，致使整個物料潤濕或液化，含水量急劇上升。CRH是水溶性藥物的固有特征，是藥物吸濕性大小的衡量指標。物料的 CRH越小則越易吸濕;反之則不易吸濕。

　　在藥物制劑的處方中多數為兩種或兩種以上的藥物或輔料的混合物。水溶性物質的混合物吸濕性更強，根據Elder假說，水溶性藥物混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關。即

　　(13-26)

　　式中，CRHAB—A與B 物質混合后的臨界相對濕度;CRHA和CRHB—分別表示A物質和B物質的臨界相對濕度。根據式13-26可知水溶性藥物混合物的CRH值比其中任何一種藥物的CRH值低，更易于吸濕。如枸櫞酸和蔗糖的CRH分別為70%和84.5%，混合處方中的CRH為59.2%。使用Elder方程的條件是各成分間不發生相互作用，因此對于含同離子或水溶液中形成復合物的體系不適合。

　　測定CRH有如下意義：①CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般CRH愈大，愈不易吸濕;②為生產、貯藏的環境提供參考，應將生產及貯藏環境的相對濕度控制在藥物的CRH值以下，以防止吸濕;③為選擇防濕性輔料提供參考，一般應選擇CRH值大的物料作輔料。

　　(二)水不溶性藥物的吸濕性

　　水不溶性藥物的吸濕性隨著相對濕度變化而緩慢發生變化(參見圖13-15)，沒有臨界點。由于平衡水分吸附在固體表面，相當于水分的等溫吸附曲線。水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。

　　圖13-15 非水溶性藥物(或輔料)的吸濕平衡曲線

　　1- 合成硅酸鋁 2-淀粉 3-硅酸鎂 4-天然硅酸鋁 5-氧化鎂 6-白陶土 7-滑石

　　二、潤濕性

　　(一)潤濕性

　　潤濕性(wetting)是固體界面由固-氣界面變為固-液界面的現象。粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。

　　固體的潤濕性用接觸角表示，當液滴滴到固體表面時，潤濕性不同可出現不同形狀，如圖13-16所示。液滴在固液接觸邊緣的切線與固體平面間的夾角稱接觸角。水在玻璃板上的接觸角約等于0°，水銀在玻璃板上的接觸角約140°，這是因為水分子間的引力小于水和玻璃間的引力，而水銀原子間的引力大于水銀與玻璃間的引力所致。接觸角最小為0°，最大為180°，接觸角越小潤濕性越好。液滴在固體表面上所受的力達到平衡時符合Yong’s式，表示如下：

　　(13-27)

　　式中，γSg，γgL，γSL，—分別表示固-氣、氣-液、固-液間的界面張力;θ—液滴的接觸角。水在常用物質中的接觸角如表13-11所示。

　　圖13-16 玻璃表面上水和水銀的潤濕與接觸角

　　表13-11 水滴在各種固體界面上的接觸角

　　物 質 接觸角/° 物 質 接觸角/°

　　玻璃 0 聚醋酸乙烯 91

　　鋁 4.5 蒽 92

　　乙酰胺 15 硬脂酸 106

　　辛 酸 45 蠟 108

　　苯甲酸 61.5 肉豆蔻酸 115

　　尼龍 70 水銀 140

　　(二)接觸角的測定方法

　　1.將粉體壓縮成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器測定。

　　2.在圓筒管中精密充填粉體，下端用濾紙輕輕堵住后浸入水中，如圖13-17所示。測定水在管內粉體層中上升的高度與時間，根據Washburn式 13-28計算接觸角：

　　(13-28)

　　式中，h—t時間內液體上升的高度;γl，，η—分別表示液體的表面張力與粘度;r—粉體層內毛細管半徑。毛細管的半徑不好測定，常用于比較相對潤濕性。片劑崩解時，水首先浸入片劑內部的毛細管中后浸潤片劑，式13-28對預測片劑的崩解有一定指導意義。

　　圖13-17 管式接觸角測定儀

　　第六節 粘附性與凝聚性

　　在粉體的處理過程中經常發生粘附器壁或形成凝聚的現象。粘附性(adhesion)系指不同分子間產生的引力，如粉體的粒子與器壁間的粘附;凝聚性(cohesion)(或粘著性)系指同分子間產生的引力，如粒子與粒子間發生的粘附而形成聚集體(random floc)。產生粘附性與凝聚性的主要原因是：①在干燥狀態下主要由范德華力與靜電力發揮作用;②在潤濕狀態下主要由粒子表面存在的水分形成液體橋或由于水分的減少而產生的固體橋發揮作用。在液體橋中溶解的溶質干燥而析出結晶時形成固體橋，這正是吸濕性粉末容易固結的原因。

　　一般情況下，粒度越小的粉體越易發生粘附與凝聚，因而影響流動性、充填性。以造粒方法增大粒徑或加入助流劑等手段是防止粘附、凝聚的有效措施。

　　第七節 粉體的壓縮性質

　　一、粉體的壓縮特性

　　粉體具有壓縮成形性，片劑的制備過程就是將藥物粉末或顆粒壓縮成具有一定形狀和大小的堅固聚集體的過程。

　　壓縮性(compressibility)表示粉體在壓力下體積減少的能力;成形性(compactibility)表示物料緊密結合成一定形狀的能力。對于藥物粉末來說壓縮性和成形性是緊密聯系在一起的，因此把粉體的壓縮性和成形性簡稱為壓縮成形性。在片劑的制備過程中，如果顆粒或粉末的處方不合理或操作過程不當就會產生裂片、粘沖等不良現象以致影響正常操作。壓縮成形理論以及各種物料的壓縮特性，對于處方篩選與工藝選擇具有重要意義。

　　固體物料的壓縮成形性是一個復雜問題，許多國內外學者在不斷地探索和研究粉體的壓縮成形機理，由于涉及因素很多，其機制尚未完全清楚。目前比較認可的幾種說法可概括如下：①壓縮后粒子間的距離很近，從而在粒子間產生范德華力、靜電力等引力;②粒子在受壓時產生的塑性變形使粒子間的接觸面積增大;③粒子受壓破碎而產生的新生表面具有較大的表面自由能;④粒子在受壓變形時相互嵌合而產生的機械結合力;⑤物料在壓縮過程中由于摩擦力而產生熱，特別是顆粒間支撐點處局部溫度較高，使熔點較低的物料部分地熔融，解除壓力后重新固化而在粒子間形成“固體橋”;⑥水溶性成分在粒子的接觸點處析出結晶而形成“固體橋”等。

　　粉體的壓縮特性的研究主要通過施加壓力帶來的一系列變化得到信息。

　　(一)壓縮力與體積的變化

　　粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固體顆粒被壓縮成緊密的結合體，然而其體積的變化較為復雜。圖13-18表示相對體積(Vr=表觀體積V/真體積 Vs)隨壓縮力(p)的變化。

　　圖13-18 相對體積和壓縮力的關系

　　● 顆粒狀; ○ 粉末狀

　　根據體積的變化將壓縮過程分為四段：

　　ab段：粉體層內粒子滑動或重新排列，形成新的充填結構，粒子形態不變;

　　bc段：粒子發生彈性變形，粒子間產生暫時架橋;

　　cd段：粒子的塑性變形或破碎使粒子間的空隙率減小、接觸面積增大，增強架橋作用，并且粒子破碎而產生的新生界面使表面能增大，結合力增強;

　　de段：以塑性變形為主的固體晶格的壓密過程，此時空隙率有限，體積變化不明顯。

　　這四段過程并沒有明顯界限，也不是所有物料的壓縮過程都要經過四段。有些過程可能同時或交叉發生，一般顆粒狀物料表現明顯，粉狀物料表現不明顯。在壓縮過程中粉體層內部發生的現象模擬為如圖13-19所示。圖中(a)行為發生在ab段，(b)與(c)行為發生在bc，cd，de段。

　　圖13-19 粒子的壓縮行為

　　(二)壓縮循環圖

　　1.壓縮過程中力的分析 壓縮力在壓縮過程中通過被壓物料傳遞到各部位，參見圖13-20。圖中FU，上沖力;FL，下沖力;FR，徑向傳遞力;FD，模壁摩擦力(損失力);FE ，推出力;h，成形物高度;D，成形物直徑。

　　圖13-20 壓縮過程的各種力

　　當物料為完全流體時FU=FL=FR，在各方向壓力的傳遞大小相同;但在粉體的壓縮過程中由于顆粒的性狀、大小不同，顆粒間充滿空隙而不連續等原因顆粒與顆粒間、顆粒與器壁間必然產生摩擦力。各力之間關系如下：

　　(1)徑向力與軸向力：其關系式為：

　　(13-29)

　　式中，υ叫泊松比，是橫向應變與縱向應變之比(υ= |?橫/ ?縱|)，通常為0.4~0.5。

　　(2)壓力傳遞率(FL/FU)：當壓縮達到最高點時下沖力與上沖力之比。

　　(13-30)

　　式中，μ—顆粒與模壁的摩擦系數，μ=FD/FR ;K—徑向力與上沖力之比，K=FR/FU ;摩擦力FD=FU-FL。壓力傳遞率越高，成形物內部的壓力分布越均勻，最高是100%。

　　2.壓縮循環圖 在一個循環的壓縮過程中徑向力與軸向力的變化可用壓縮循環圖表示。圖13-21表示典型的壓縮循環圖，圖中，OA段反映彈性變形過程;AB段反映塑性變形或顆粒的破碎過程;B點上解除施加的壓力;BC是彈性恢復階段，BC線平行于OA線;CD線平行于AB線;OD表示殘留模壁壓力，其大小反映物料的塑性大小。

　　物料為完全彈性物質時壓縮循環圖變為一條直線，即壓縮過程與解除壓力過程都在一條直線上變化。

　　圖13-21 壓縮循環圖

　　(三)壓縮功與彈性功

　　1.壓縮力與沖位移(壓縮曲線) 壓縮力與上沖位移曲線如圖13-22所示。1段為粉末移動，緊密排列階段;2段為壓制過程;3段為解除壓力，彈性恢復過程;A表示最終壓縮力。理想的塑性變形物料的壓縮曲線應是OAB直角三角，根據壓縮曲線可以簡便地判斷物料的塑性與彈性。如物料的塑性越強，曲線2的凹陷程度越小，曲線3越接近垂直。如果完全是彈性物質，壓制過程與彈性恢復過程在一條曲線上往復。這種直觀的分析方法對片劑的處方設計或輔料的選擇具有一定的指導意義。

　　圖13-22 壓縮曲線(壓縮力與沖移動距離)

　　2.壓縮功(compressive work) 壓縮功=壓縮力×距離。由于壓縮力隨上沖移動距離的變化而變化，即F=f(x)，如圖13-23中壓縮曲線OA，因此在壓縮過程中所做的功 W=∫f(x)dx，是壓縮曲線OA下的面積，即OAB的面積，其中CAB的面積表示彈性恢復所做的功，因此用于壓縮成形(或塑性變形)所做的功是OAC 的面積。

　　3.彈性功(elastic work) 前已述及，從壓縮曲線可求得壓縮功和彈性功。實際應用的藥物多數為粘彈性物質，即既有粘性又有彈性，只不過以哪個性質為主而已。有些藥物在一次壓縮過程中很難完成全部的塑性變形，需進行多次壓縮。圖13-23表示兩次壓縮時壓縮曲線的變化，單斜線部分為塑性變形所消耗能量雙斜線部分為彈性功。第二次壓縮時壓縮功明顯小于第一次，如果反復壓縮時壓縮功趨于一定，因為此時塑性變形趨于零，所做的功完全是彈性變形所做的功，或彈性變形所需的能量。根據完成塑性變形所需次數可以辨認該物質是塑性變形為主還是彈性變形為主。塑性較好的物質一般在1~2次壓縮就能完成塑性變形，彈性較強的物質在重復壓縮十幾次甚至二十多次才能完成塑性變形。

　　圖13-23 壓縮力—上沖移動距離的典型曲線

　　(a)首次壓縮曲線 (b)二次壓縮曲線

　　二、粉體的壓縮方程

　　有關反映壓縮特性的方程已有20多種，主要是以壓縮壓力對體積的變化特征為信息進行整理的經驗-半經驗公式，其代表性方程如表13-12所示。壓縮方程主要來自粉末冶金學、金屬粉末的壓縮成形的研究文獻中，但多數方程也可應用于醫藥領域，方程中常數反映物料的壓縮特性，往往與物料的種類以及其粉體性質有關。在醫藥品的壓縮成形研究中應用較多的方程為Heckel方程，Cooper-Eaton方程和川北方程等，其中Heckel方程最常用于壓縮過程中比較粉體致密性的研究。將Heckel方程中的體積換算為空隙率，其表達式如13-31所示：

　　(13-31)

　　式中，P—壓力;ε—壓縮力為P時粉體層的空隙率;ε0—最初粉體層空隙率，直線斜率K表示壓縮特性的參數。由實驗結果表明，直線關系反映由塑性變形引起的空隙率的變化;曲線關系反映由重新排列、破碎等引起的空隙率的變化。一般藥物顆粒在壓力較小時表現為曲線關系，壓力較大時成直線關系。其直線斜率K值越大，表明由塑性變形引起的空隙率的變化大，即塑性越好。這些壓縮特性與粉體的種類、粒度分布、粒子形態、壓縮速度等有關。

　　表13-12 粉體的壓縮方程式

　　提 供 者 方 程 式

　　Bal`shin

　　Jones

　　Nutting

　　Smith

　　Athy

　　川北

　　Cooper

　　Heckel

　　[記號] P：壓力，V：加壓后體積，V∞：無限大壓力時體積，V0：初期體積，

　　x：粉體層厚，D：相對密度，c1~c15：常數

　　根據Heckel方程描述的曲線將粉體的壓縮特性分類為三種，參見圖13-24。A型：壓縮過程以塑性變形為主，初期粒徑不同而造成的充填狀態的差異影響整個壓縮過程，即壓縮成形過程與粒徑有關，如氯化鈉等。B型：壓縮過程以顆粒的破碎為主，初期不同的充填狀態(粒徑不同)被破壞后在某壓力以上時壓縮曲線按一條直線變化，即壓縮成形過程與粒徑無關，如乳糖、蔗糖等。C型：壓縮過程中不發生粒子的重新排列，只靠塑性變形達到緊密的成形結構，如乳糖中加入脂肪酸時壓縮過程。壓縮曲線的斜率反映塑性變形的程度，斜率越大，片劑的壓縮成形越好。一般，A型物質的斜率大于B型物質。壓片過程中以Heckel方程描述的情報對處方設計非常有用。

　　圖13-