曹雪濤院士最新Nature子刊文章發現新蛋白

生物通報道：來自第二軍醫大學免疫學研究所，醫學免疫學國家重點實驗室等處的研究人員首次發現了一種能夠在免疫細胞內識別入侵的病原微生物DNA和RNA的蛋白分子，從而通過一種非經典的信號轉導通路激活免疫細胞產生干擾素以迅速清除病原微生物。這一研究成果公布在Nature Immunology雜志上。

領導這一研究的是第二軍醫大學免疫學研究所所長曹雪濤院士，其05年當選中國工程院院士，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，以通訊作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收錄的國外雜志發表論文上百篇。

去年曹雪濤院士受邀在《Nature Immunity》上發表評述文章：New DNA-sensing pathway feeds RIG-I with RNA，為發表在Cell和Nature Immunity的熱點免疫學文章進行評述。他撰寫了免疫細胞識別病原微生物DNA以誘導I型干擾素產生的分子機制研究評述，提出了該領域目前呈現的6方面研究熱點。

免疫系統如何識別病毒入侵從而迅速產生干擾素、有效地觸發天然抗病毒免疫防御功能進而清除病毒感染，是生命科學與醫學研究中的重大科學問題。其中，尋找能夠識別入侵細胞內病毒的分子并研究其作用機制更是前沿熱點領域。

在最新的這篇文章中，研究人員首次發現了一種被稱為Lrrfip1的蛋白分子，能夠在免疫細胞內識別入侵的病原微生物DNA和RNA，進而通過一種非經典的信號轉導通路激活免疫細胞產生干擾素以迅速清除病原微生物。Nature Immunology配發專題評論，認為該研究為人們深入認識免疫系統如何抗御病原微生物感染的機制和抗感染免疫藥物的設計提出了新方向。

這種Lrrfip1能直接識別并結合病原微生物雙鏈DNA和雙鏈RNA，隨后結合并活化一種信號分子，再通過結合I型干擾素產生的關鍵轉錄因子，促進乙酰化轉移酶P300在干擾素啟動子區聚集，形成一個干擾素基因表達增強三相復合體，從而促進干擾素產生。該研究發現了一條不同于經典模式的、由胞內核酸識別分子Lrrfip1及其下游信號分子組成的免疫識別病原微生物核酸及觸發I型干擾素產生的新型分子途徑，為抗感染藥物的設計提供了新的靶點和思路。

在09年，曹雪濤院士接連發表了4篇文章，分別解析腫瘤免疫逃避機制，分泌載體膜蛋白研究進展以及癌癥與炎癥的關系。

世紀殺手癌癥具有復雜的逃避免疫攻擊的機制，其中一種伎倆就是在腫瘤微環境中不斷誘導產生抑制免疫的調節性T細胞蓄積，協助癌細胞逃避免疫攻擊。盡管目前以樹突細胞（dendritic cell，DC）為基礎的癌癥疫苗可以誘發自動的抗腫瘤免疫，但是人們逐漸發現調節性DC細胞亞群可能誘導腫瘤抗藥性，這一研究領域逐步受到重視。

曹雪濤小組發現在脾、肺和肝的間質微環境中，具有調節功能的樹突細胞逐步產生（CD11clowCD11bhighIalow DCs）。這類樹突細胞的產生會促進腫瘤細胞逃避免疫攻擊，然而，在腫瘤微環境中，這類細胞是如何產生的，機制一直不明朗。

曹雪濤等人從腫瘤組織中分離新鮮的腫瘤細胞模擬腫瘤微環境，在這個環境中培養樹突細胞，結果發現腫瘤細胞能促進樹突細胞分化成各種不同功能的樹突細胞亞類，包括調節性的樹突細胞亞類。最后，研究結果證實腫瘤細胞能促進樹突細胞分化成誘導腫瘤抗藥的調節性樹突細胞亞類。

（生物通：萬紋）

原文檢索：

The cytosolic nucleic acid sensor LRRFIP1 mediates the production of type I interferon via a β-catenin-dependent pathway

Intracellular nucleic acid sensors detect microbial RNA and DNA and trigger the production of type I interferon. However, the cytosolic nucleic acid–sensing system remains to be fully identified. Here we show that the cytosolic nucleic acid–binding protein LRRFIP1 contributed to the production of interferon-β (IFN-β) induced by vesicular stomatitis virus (VSV) and Listeria monocytogenes in macrophages. LRRFIP1 bound exogenous nucleic acids and increased the expression of IFN-β induced by both double-stranded RNA and double-stranded DNA. LRRFIP1 interacted with β-catenin and promoted the activation of β-catenin, which increased IFN-β expression by binding to the C-terminal domain of the transcription factor IRF3 and recruiting the acetyltransferase p300 to the IFN-β enhanceosome via IRF3. Therefore, LRRFIP1 and its downstream partner β-catenin constitute another coactivator pathway for IRF3-mediated production of type I interferon.

作者簡介：

曹雪濤

男，1964年出生，教授，博士生導師，05年當選中國工程院院士。現任浙江大學醫學院免疫學研究所所長、第二軍醫大學免疫學研究所所長、醫學免疫學國家重點實驗室主任。目前是中國免疫學會理事長，“長江計劃”特聘教授，國家973免疫學項目首席科學家，863計劃醫藥生物技術領域專家，國家自然科學基金免疫學重大項目和創新團隊項目負責人。任《中國腫瘤生物治療雜志》主編、Cell Mol Immunol雜志副主編、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等雜志編委。

曹雪濤教授對樹突狀細胞（DC）的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療開展了比較系統深入的創新性基礎研究和臨床應用研究。發現了一種具有重要免疫調控功能的新型DC亞群，且發現成熟DC在基質作用下能進一步增殖和分化，論文發表于Nature Immunology；提出了DC的免疫調控新機制并發現其具有兩類新的功能；從人DC cDNA文庫中自主發現多條全長新基因并研究了其中20余條的功能，發現的10余種新分子獲得HUGO命名；提出了免疫與基因治療腫瘤的新途徑并開展了其應用研究。以通訊作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收錄的國外雜志發表論文136篇（影響因子>5分41篇），此外，與國內外學者合作在Nature Medicine等發表SCI收錄論文10篇，論文被SCI他引1300余次。編寫和共同主編專著3部，參編10部。第一完成人獲國家自然科學二等獎1項（2003）、中華醫學科技一等獎1項(2006) 、上海市自然科學一等獎1項(2006) 、上海市科技進步一等獎1項（2001）、軍隊科技進步一等獎1項（1998）、國家II類新藥證書2個、獲得授權的國家發明專利10項。指導的6名博士生獲得全國百篇優秀博士論文。

研究方向：1）腫瘤免疫治療，2）分子免疫學