巧妙利用CO2的綠色化學和治療老年癡呆癥的藥物

在美國化學與工程雜志上看到兩個關于CO2實驗的新聞。【1】 本文第一部分主要是編譯這個新聞報道的部分內容，附加上一點點個人對普通化學的認識。

這兩個實驗看上去確實是非常的巧妙，利用CO2溶解于水之后的弱酸性，便可以巧妙地調控溶劑的親水性和疏水性。這種最新的有用的實驗應該是非常好的化學教學材料，化學老師們一定不要錯過。

第一個實驗中，【2】 N,N,N'-tributyl pentamidine 【R-C(NR2)=NR, R=丁基， 這里簡寫為TBPA】 是一種有機溶劑，它和己烷一樣不溶解于水，都可以用來提煉豆油（不溶于水）。不過，和純粹的碳氫化合物己烷（C6H14）不 同，amidine 類(脒， http://baike.baidu.com/view/880678.htm） 有機物具有一定的堿性，含有孤對電子的那個氮原子在酸溶液中容易質子化。在體系中加入二氧化碳與水，就是碳酸了，碳酸電離出來的質子就會和脒基上的氮原子 結合，這樣就形成了鹽溶液了，整個體系就可以溶解于水中；要是把二氧化碳去掉，原有的酸堿平衡被打破了，TBPA又成了中性的有機分子，由于不溶于水，就 可以分離出來，繼續利用，有點象是化學反應中的催化劑。

也就是說，整個過程之后，豆油，TBPA和水三者都分開了。TBPA替代了己烷也免去蒸餾的過程，確實是夠“綠色”的。

第二個實驗的原理很相似。【3】為了把溶解于水的有機物分開，傳統的方法是加入大量的鹽（NaCl）較低有機物的溶解度。而現在報道的方法是在有機 物和水的溶液中加入中性的diamine 【R2N-(CH2)4-NR2】,  然后加入二氧化碳，同上，酸堿（碳酸和有機胺）反應產生了鹽溶液，有機物（上面圖示的是4-氫呋喃）的溶解度降低，就可以先分離出去。

在寫完上面那些內容之后，忽然想起了近年熱傳的一系列具有治療老年癡呆癥潛力的分子含有的官能團(藥 物研發中稱那個最重要的官能團為“WAR-HEAR")，它和上面提起的脒分子很象。那些分子在實驗中被發現有很高的生物活性，能夠抑制一種叫做 BACE1的蛋白酶的活性. http://en.wikipedia.org/wiki/BACE 現有假說和一些動物實驗結果認為，如果抑制了BACE1的活性，就可能在臨床上治療老年癡呆癥 。【4】 

下面圖示為一個最近發表的小分子藥物專利 http://www.freepatentsonline.com/7452885.pdf 

及有關的晶體結構  http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=3INF

那個結構非常有趣，它顯示小分子和蛋白酶的關鍵作用就是2個帶一點正電荷的氮原子和2個帶負電的天冬氨酸殘基（ASP)上的CO2^- 之 間形成的氫鍵。弱酸和弱堿形成穩定的鹽橋，【這一點在本質上和前面的實驗利用CO2的性質分離不同溶解度的物質是相同的】從而抑制著BACE1水解APP 蛋白產生多肽beta-amolid,  而過多的beta-amolid在大腦內可能集聚而致病。不過，這類小分子藥物先導化合物距離成為病人能用的藥物還有漫長的道路要走。

 參考資料：

【1】http://pubs.acs.org/cen/news/88/i11/8811news4.html 

【2】 http://www.rsc.org/publishing/journals/GC/article.asp?doi=b926885e (Green Chem, DOI：10.1039/b926885e) "A solvent having switchable hydrophilicity"

【3】http://www3.interscience.wiley.com/journal/123300974/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0 (ChemSusChem, DOI: 10.1002/cssc.201000001)  "Switchable Water: Aqueous Solutions of Switchable Ionic Strength"

【4】http://www.alz.org/alzheimers_disease_what_is_alzheimers.asp