抗菌素與氧自由基

上一篇 / 下一篇 2009-09-26 14:10:49

由于抗菌素產業伴隨著人類社會的發展，因此抗菌素也常常成為人們關注的話題，特別是近年來提及的有關抗菌素耐藥性的問題，令人更為擔心。這是因為抗菌素耐藥性會直接影響到我們的人身健康和生命安危。為此，世界各國都在不懈努力地研究新藥，力圖解決抗菌素耐藥性問題。當然，通過尋找新的生產菌株，或通過基因篩選等方法獲得抗菌素耐藥基因來制備變異菌株是進行抗菌素工業發酵與產業化生產過程中不可缺少的技術內容。

人們知道，在抗菌素的臨床藥效作用中不僅包括具有強力殺菌作用的化合物，也含有一些僅僅顯示抑制細菌生長的物質。從抗菌素的作用方式上，人們又可以將抗菌素分成為細胞壁合成抑制劑，蛋白質合成抑制劑及DNA合成抑制劑等多種類型。對于抗菌素在細菌中的代謝途徑﹑作用受體與靶點﹑藥效反應機制及藥物間相互作用等已有很多詳細的研究。

實際上，近年來人們也十分關注病原菌在抗菌素作用后所出現的復雜生物代謝反應及致死過程（CELL, 130(5): 797-810，2007）。Boston大學的 Dwyer等人在他們發表的“Gyrase inhibitors induce an oxidative damage cellular death pathway in Escherichia coli”論文中分析了多種抗菌素誘導細菌死亡的作用途徑，結果發現抗菌素通過誘導細菌內羥自由基形成是發揮抗菌的關鍵機制之一。因此，他們提出氧化損傷是不同抗菌素誘導細菌死亡的共同通路（Mol Syst Biol., 3: article number 91，2007）。

大量研究已證明，無論是作用于細菌DNA促旋酶繼而抑制DNA合成的諾氟沙星(norfloxacin)，還是通過與細菌核糖體亞基結合抑制蛋白質合成的大環內酯類抗生素卡那霉素（kanamycin），或是干擾細菌壁肽葡聚糖而發揮殺菌作用的氨芐青霉素（ampicillin），這些不同種類抗菌素的藥效作用都是通過在細菌體內產生活性氧自由基來實現的，并且證明細菌內氧自由基的形成與抗菌素的殺菌活性呈量效相關活性。

此外，人們也注意到當抑制細菌蛋白質合成而產生抑菌作用的氯霉素(chloramphenicol)等廣譜抗菌素在并用自由基消除劑時，殺菌作用明顯減弱，說明抑菌作用的抗菌素活性機制與氧自由基作用相關。人們在近年的研究中還發現在抗菌素誘發作用細菌內產生氧自由基的同時，三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA）及鐵離子制御等基礎代謝系統也發生明顯變化。這種現象可能來自減弱細菌體內檸檬酸循環中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）含量的結果。

最初，人們很難理解這些具有生物特異抗菌作用機理的不同抗菌素為什么會共同影響到三羧酸循環過程。Kohanski等人在使用抑制細菌蛋白質合成的新氨基糖苷類抗生素（amino-glycoside antibiotics）作為研究對象時發現，錯誤翻譯不僅可以誘發異常膜蛋白質合成和蓄積，而且影響膜應激負荷反應中的TCA與NADH代謝和他們在呼吸鏈上的基因表達，并波及到TCA及電子傳遞系統（Cell, 135(4): 679-690.2008）。膜應激負荷變異細菌不僅對新氨基糖苷類抗生素顯示抵抗性，而且也降低了抗菌素的殺菌活性。這些結果可以看出膜變異細菌的感受性是介由氧自由基的致死的途徑完成的。

抗菌素耐藥性不僅已成為一個社會問題，同時也為人們創新藥物提供了挑戰的機會。近年來已有很多實驗模型與作用靶標被人們利用和探討（Nature, 458(7234): 39-40. 2009）。雖然TCA及呼吸鏈電子傳遞系統似乎與抗菌素的耐藥性并無直接關系，但人們可以通過提高氧化負荷，或介由活性氧誘發膜應激的致死通路，提高抗菌素的殺菌效果。當然，隨著人們在不斷深入的認識抗菌素的作用機制與細菌死亡的復雜通路中，會從中獲得新的抗菌作用靶點和開發出新的抗菌素。

抗菌素與氧自由基

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