腫瘤靶向治療的2個重要信號通路之RAS、mTOR

　隨著腫瘤研究的發展，人們開始認識到不同腫瘤的基因改變和信號通路改變有著很大的不同，針對個體特征的基因改變和信號通路的改變進行研究，是一種有效的腫瘤治療戰RAS、mTOR都是腫瘤常見的生物標志物，生物標志物檢測有助于推動抗腫瘤藥物的研發。     

RAS癌基因是人類腫瘤中最常見的癌基因，在血液腫瘤和實體瘤中常見RAS基因突變，靶向RAS信號通路治療是戰勝腫瘤的一個重要途徑。而mTOR信號傳導上游的H3K、Akt等蛋白都是具有細胞轉化、促進腫瘤形成潛能的蛋白，在多種腫瘤的形成中起重要作用，也有不少研究顯示，mTOR通路在某些腫瘤活性增高，可作為這些腫瘤治療的靶點。也有生物公司目前正在為治療癌癥的“前沿靶標”開發藥物，主要靶向腫瘤治療中的RAS和mTOR這兩個重要的信號通路。

RAS蛋白可作為分子開關激動下游RAF蛋白激酶（BRAF、CRAF和ARAF）。而RAF蛋白激酶中重要的底物是MAPK/ERK激酶（MEK1，MEK２）。激活ERK激酶可在轉錄因子調控下，控制細胞周期進展、分化、蛋白質合成、代謝、細胞存活、細胞遷移、入侵和衰老，甚至ERK激酶的激活可以使正常細胞獲得許多腫瘤細胞的特征。RAS基因突變較常見于胰腺癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、腹膜癌、膽管癌、黑色素瘤等腫瘤，相比之下，淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病肝癌、骨肉瘤，前列腺癌中通常較少包含RAS基因突變。因此RAS基因突變作為免疫靶標生物標志物的研究，開展生物標志物檢測，運用生物標志物輔助治療選擇以及設計治療組合將有助于抗腫瘤藥物和方法的研發。

廣泛存在于各種哺乳動物細胞中，并可參與細胞的生長、增殖、蛋白合成、轉錄和代謝過程的mTOR，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶是大環內酯類抗生素西羅莫司的靶蛋白。mTOR上游信號轉導途徑受多種因素調節，如生長因子、胰島素、營養(氨基酸)、能量(三磷酸腺苷)及氧等，各種細胞信號激活mTOR信號通路是通過P13K／Akt途徑來實現的。mTOR信號傳導上游的H3K、Akt等蛋白都是具有細胞轉化、促進腫瘤形成潛能的蛋白，在多種腫瘤的形成中起重要作用，

mTOR的的底物也參與腫瘤的發生。也已有已有不少研究顯示，mTOR通路在某些腫瘤活性增高，可作為這些腫瘤治療的靶點。美迪西具有多種高內涵篩選新技術和新方法，建立了具有先進的藥物靶點篩選技術平臺，能夠在短時間內采集各方面的藥靶信息，解決藥靶開發“耗時長、準確性低、重復性差”的瓶頸。美迪西藥物化學為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的新藥研發服務，包括從活性化合物發現, 藥物靶點篩選驗證，先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

目前mTOR抑制劑已經用于腫瘤治療的研究，mTOR抑制劑可阻礙腫瘤細胞內真核翻譯起始因子4E結合蛋白1（4EBP1）的磷酸化，從而降低腫瘤生長必需蛋白的表達，使腫瘤細胞停滯在G1期，最終導致腫瘤細胞死亡。而且mTOR抑制劑還有腫瘤治療增敏的效果，可增加腫瘤細胞及內皮細胞對放射療法及順鉑的敏感度。這些抗腫瘤機制使得mTOR抑制劑成為高效低毒的靶向抗腫瘤藥物。

RAS、mTOR都被稱為和治療癌癥的“前沿靶標”，RAS是人類癌癥中最常出現突變的致癌基因，它就像是調控細胞生長的信號系統的開關。當它在正常細胞中，這些蛋白接收并服從將其從活性狀態轉換為非活性狀態的信號。但是，當RAS基因處于活躍狀態時，這些蛋白則會使細胞發生癌變，因此使藥物阻斷這一蛋白的表達至關重要。而選擇性抑制mTORC1以防止4EBP1磷酸化和失活也被認為是針對多種腫瘤類型的潛在治療策略。