淺析藥物代謝動力學參數在候選化合物確定上的作用

大量的候選化合物是藥物研發的基礎，化合物活性篩選和測試是得到具有臨床安全性數據的候選化合物關鍵環節之一。而在篩選候選化合物的時候，藥物代謝動力學參數是除藥效之外考察潛在化合物的另一個重要篩選指標，可通過在藥物研發早期排除藥物代謝動力學參數不理想的候選化合物，來更好地控制藥物研發時間和降低藥物研發成本。

現代科學技術的發展大大加快了候選藥物的發現速度，每年都有成千上萬的新化合物需要進行篩選。在候選化合物進入臨床階段，通常是以健康志愿者為研究對象來得到藥物在人體內的動力學參數。為數很多的候選化合物常常會因為藥物代謝動力學方面的原因而被淘汰。而諸如分布容積、清除率、半衰期和生物利用度等重要的藥物代謝動力學參數，決定著藥物在體內的暴露程度與暴露時間，在新藥開發過程中盡早預測體內這些參數對選擇與優化潛在候選化合物有重要價值。

有研究者采用藥物轉運體的評價方法，主要使用了表達人藥物轉運體基因的培養細胞，宿主細胞表面表達蛋白在功能上也與人體內的轉運體蛋白非常相似，因此可以用于在藥物的早期研發階段提供與臨床試驗近似的藥物代謝動力學數據，快速篩除不具藥物代謝動力學參數的候選化合物，從而達到縮短研發周期，將不必要的研發成本減少到最低水平的目的。

為了更好地了解藥物在體內的變化規律、設計和優化給藥、指導合理用藥及為臨床用藥提供科學依據，需要進行藥物代謝動力學研究。美迪西藥代動力學實驗室已經通過CFDA的GLP認證，實驗研究遵循ICH、CFDA和FDA的指導原則，可以根據客戶需求設計并開展體內、體外藥代動力學試驗，為客戶提供一整套藥代動力學評價和優化服務。

通過研究化合物的藥物代謝動力學參數來確定候選化合物的研究有很多，如有研究者采用分子對接虛擬篩選方法，構建共含有42 296個小分子的天然產物庫，分別與治療Ⅱ型糖尿病的靶點——蛋白酪氨酸磷酸酶1B （PTP1B）靶點蛋白進行分子對接^[1]，以原配體的結合能量為閾值，經過三輪篩選選取打分值高于閾值的小分子進行藥物代謝動力學參數和毒性參數預測，最終篩選出3個PTP1B抑制劑，對苯醌類化合物7、異香豆素類衍生物10和Clavepictine類似物11，改研究為研發作為潛在Ⅱ型糖尿病治療藥物提供了豐富的信息。

也有研究者采用高效液相色譜法來測定組織和血漿中蒽醌類化合物(蘆薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚和大黃素甲醚)的濃度^[2]。對家兔和大鼠灌胃給予不同制劑后大黃蒽醌類化合物的藥物代謝動力學參數和分布特征進行了研究，結果發現其在家兔和大鼠體內的消除過程滿足二室模型，在大鼠體內的過程用大黃酸以及總蒽醌的量來計算出的主要藥物代謝動力學參數無統計學差異。大黃蒽醌類化合物主要分布于腎、肝、心和血中，并依次減少，蒽醌類化合物在體內主要以大黃酸的形式存在并由腎排出體外。可以以大黃酸作為指標成分來進行含大黃類成分的復方制劑在體內的藥物代謝動力學研究。

在對活性化合物的研究過程中，判斷其最終能否成為藥物起到治療作用，與其藥物代謝動力學性質及藥物的安全性不可分割。總之藥物代謝動力學在藥物研發過程中起到了至關重要的作用，貫穿于藥物發現、臨床前和臨床研究整個過程，全程不可或缺，在整個過程的研究中都離不開對藥物代謝動力學的研究，

[1] 基于天然產物的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑的虛擬篩選[J].

[2] 五種大黃蒽醌類化合物在家兔和大鼠體內的分布和藥代動力學[J].