淺析腫瘤壞死因子（TNF-α）對腫瘤細胞的作用

因最初發現能夠造成腫瘤組織壞死而得名的腫瘤壞死因子（TNF），屬于細胞因子的一種，根據其產生來源和結構的不同，可以分為TNF-α、TNF-β和LT-B。對于TNF-α來說，研究發現TNF-α在體內外均能殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞的增殖，有望成為腫瘤診斷和評估治療預后的生物標志物，生物標志物檢測可以深入地闡明新藥在疾病模型中的作用機制或耐藥機制。

腫瘤壞死因子是一種主要由單核巨噬細胞分泌的促炎細胞因子，其他細胞如腫瘤細胞、NK 細胞、肥大細胞等也可分泌，是腫瘤微環境中最重要的細胞因子之一，也是目前已知的抗腫瘤效果最強的細胞因子。TNF-α是腫瘤壞死因子的一種，主要由單核巨噬細胞分泌，研究者CARSWELL等給已接種卡介苗的小鼠注射細菌脂多糖后，發現TNF-α能使殺傷腫瘤細胞，使腫瘤細胞壞死。TNF-α是一種重要的生物標志物，生物標志物檢測可以獲知機體當前所處的生物學過程中的進程，有助于幫助制藥公司研發出較多較好的目標藥物來治療疾病。

還有研究發現當TNF-α與TNFR結合后會導致腫瘤細胞內的溶酶體水平增加，靶細胞溶酶體攝取后導致溶酶體的穩定性降低，從而導致細胞自溶，使腫瘤出血壞死。TNF-α對機體免疫有調節作用，TNF-α通過促進Ｔ細胞及其他殺傷細胞的表達而殺傷或抑制腫瘤細胞。重組人腫瘤壞死因子-α具有抑制腫瘤細胞增殖的作用。有研究者探討了重組改構人腫瘤壞死因子-α（rmhTNF-α）抑制人胃癌細胞增殖的作用機制^[1]。研究者將不同濃度（0、50、100、200 U?ml^-1）的rmhTNF-α作用于人胃癌細胞系MKN45（干預組），采用增殖/毒性檢測試劑（CCK-8）測定細胞抑制率，實時熒光定量PCR測定Δ133p53、cjun、cfos mRNA表達變化。結果發現rmhTNF-α可能是通過抑制Δ133p53表達并促進cjun、cfos表達而抑制胃癌細胞的增殖，其對Δ133p53的抑制作用可能是cjun、cfos介導的。

機體的含有多種生物分子，有的生物分子的存在可能與腫瘤的發生發展以及治療預后有著密切的誘因關系，生物標志物檢測可為腫瘤的治療的靶點研究提供幫助。美迪西生物部在體外生物學領域有著豐富且廣泛的經驗，美迪西通過酶水平測定、細胞水平測定、細胞生物學、生物化學、體外同位素測定、穩定細胞株建立、基因敲除、RNAi和MicroRNA技術等，可提供一套完整的生物學服務。

機體TNF-α的存在還能增強一些藥物誘導腫瘤細胞凋亡的效應。近年的研究表明，Cel(雷公藤紅素) 具有良好的抗腫瘤效應，其可通過抑制蛋白酶體活性，誘導細胞周期停滯及腫瘤細胞凋亡；也可下調NF-κB 和STAT3 信號通路，抑制腫瘤增殖并誘導腫瘤細胞凋亡；Cel 還可激活線粒體和FasL 途徑，促進腫瘤細胞凋亡。

有研究者擬通過選取TNF-α 基因敲除小鼠和野生型小鼠作為實驗動物，用小鼠肝細胞癌細胞株H22 皮下注射的方式建立小鼠實體瘤模型，再按分組給予對照溶劑及Cel（2mg/kg）腹腔注射，觀察Cel 對小鼠實體瘤的治療效果，藥物在機體環境中對NF-κB 信號通路和凋亡相關蛋白的影響，及TNF-α 在其中所起的作用并探討其作用機制^[2]。研究結果表明，Cel 在小鼠體內亦可以阻斷NF-κB 通路活化，下調凋亡抑制蛋白XIAP 的表達，促進腫瘤細胞凋亡，從而抑制小鼠腫瘤的生長，機體TNF-α的存在能增強Cel 誘導腫瘤細胞凋亡的效應。

然而TNF-α 在腫瘤發生發展中是一柄雙刃劍，一方面，TNF-α 最初被報道具有誘導人和小鼠腫瘤組織出血壞死的抗腫瘤作用，所以被命名為腫瘤壞死因子。但之后進一步的研究又發現了其截然不同的一面，在腫瘤微環境中TNF-α 可以通過促進腫瘤血管生成、DNA 損傷、腫瘤上皮細胞間質轉化（EMT）等多種機制來促進腫瘤的生存和轉移。

如有研究者探討了腫瘤壞死因子（TNF）-α對腫瘤相關鈣信號轉導蛋白（TROP）-2表達的影響及其對細胞侵襲和遷移能力的影響。方法以0、10、20、30、50、100、200μg/L的TNF-α處理人結腸癌HCT-116細胞，采用噻唑藍（MTT）實驗檢測細胞存活率。采用Western blot檢測TROP-2的表達量。采用劃痕實驗和Transwell實驗檢測20μg/L TNF-α處理前后細胞侵襲和遷移能力等。結果發現低濃度炎癥因子TNF-α可能通過上調TROP-2的表達來促進結腸癌HCT-116細胞的侵襲和遷移。

TNF-α是一種具有多功能的重要細胞因子，不僅在腫瘤免疫中發揮著關鍵作用，它在炎癥反應、細胞免疫、低氧及血脂異常等多種生理和病理過程中也發揮著十分關鍵的作用。因此對其功能的研究，有助于抗腫瘤藥物的研發。

[1] rmhTNF-α抑制胃癌細胞增殖作用機制的研究[J].

[2] TNF-α 在雷公藤紅素抑制荷瘤小鼠腫瘤生長中的作用研究[J].