研究者發現了提高CD4+T細胞的抗腫瘤免疫功能的關鍵

在腫瘤免疫治療中，激活CD4+T和CD8+T細胞是一項重要的策略。CD4+T細胞不僅能夠對腫瘤細胞直接產生毒副作用，還對CD8+T細胞激活和增殖具有輔助作用，幫助產生并保證長時間記憶性CTL應答。而且在無CD8+T細胞的情況下，CD4+T細胞仍具有抑制腫瘤的能力，因此激活CD4+T細胞是腫瘤免疫治療的關鍵。最近研究者發現了決定CD4+T細胞激活水平的關鍵——腫瘤微環境中的cDC2亞群，并在小鼠腫瘤模型上進行了試驗。

1、CD4+T細胞對腫瘤的殺傷作用

CD4+T細胞對腫瘤的殺傷作用主要是通過IFN-γ依賴的機制介導的：（1）IFN-γ通過介導產生氧衍生物和NO對腫瘤細胞的細胞毒作用；（2）上調MHC的表達，從而增強腫瘤細胞的識別和清除；（3）改變內源性抗原提呈機制；（4）誘導腫瘤血管生成的抑制。

另有一些研究結果提示：激活的CD4+T細胞可能誘導遲發型超敏反應，吸引炎癥細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞以及NK細胞到腫瘤細胞附近，如刪除CD4+T細胞則導致腫瘤浸潤的巨噬細胞缺失，腫瘤不能被保護。該實驗表明：CD4+T細胞可以直接激活淋巴結或腫瘤組織中的巨噬細胞。大部分的研究表明CD4+T細胞介導腫瘤抑制是MHC-Ｉ非依賴性的，然而，也有一些證據表明CD4+T細胞能夠以MHC限制性的形式識別腫瘤細胞并且裂解它們。

在腫瘤免疫抗體藥物和Car-T治療領域，小鼠腫瘤模型有助于國內外腫瘤免疫抗體藥物的研發。對于一個創新藥物的研發，需要經過一系列的臨床前和臨床試驗，以證明其“有效”和“安全”，才能被批準上市并進入醫生的處方里，在臨床前藥效模型選擇方面小鼠是常用的動物模型。美迪西可以根據客戶的需求提供各種有效的動物模型，用來檢測藥物的有效性。實驗動物有非人類靈長動物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各種種類。

2、Treg細胞抑制腫瘤免疫應答

腫瘤患者外周血以及腫瘤局部會出現Treg細胞，通過實驗證明Treg細胞能夠對免疫應答進行抑制，使腫瘤免疫耐受。Treg細胞增多有利于腫瘤的免疫逃逸，它不僅有能力抑制廣泛的抗腫瘤免疫反應，同時還可以促進腫瘤微環境血管再生。因此研究人員猜想Treg細胞或許正是阻滯CD4+T細胞激活的元兇。

3、樹突細胞DC在免疫應答中扮演抗原呈遞作用

樹突狀細胞(DC)是人體內專門的抗原呈遞細胞(APC)，因此可具有抗腫瘤的作用。成熟樹突狀細胞在某些類型的腫瘤中被發現可指示較好的預后，其處于啟動、調控、并維持免疫應答的中心環節，未成熟DC具有較強的遷移能力。經典DC（cDC）有cDC1和cDC2兩個亞群，cDC1有著強大的激活CD8陽性細胞毒T細胞的能力。cDC2在面對CD4和CD8陽性T細胞時有著較強的固有抗原呈遞能力，且可活化免疫激活性的輔助T細胞Th17。

cDC1和cDC2可遷移至自腫瘤沿淋巴管下游的腫瘤引流淋巴結(tdLN)，以進行腫瘤抗原呈遞。在腫瘤相關樹突狀細胞作為疫苗用于免疫小鼠的實驗中，cDC2表現出了明顯的腫瘤抑制作用，而cDC1的抗腫瘤效果則不夠顯著。在被cDC2免疫的小鼠疾病模型中，腫瘤內髓源性抑制細胞(MDSC)的數量顯著下降，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的類型從具有促腫瘤生長效果的M2型向抗腫瘤的M1型轉變；而在被cDC1免疫的小鼠腫瘤模型體內，腫瘤抗原特異性細胞毒T細胞的比例大大上升。

4、cDC2是CD4+T細胞有效激活的關鍵

來自加州大學的研究人員對接種B16腫瘤的小鼠淋巴結中的髓系細胞進行了單細胞測序，發現遷移性cDC2亞群可以根據CD301b分子的有無分為兩個不同亞群。后續增殖實驗則證實了CD301b+/-cDC2亞群引發了初始CD4+T細胞的增殖。也就是說，cDC2是CD4+T細胞有效激活的關鍵。那是否意味著提高腫瘤微環境中的cDC2的比例，就能有效提高CD4+T細胞的抗腫瘤免疫效果？

實驗結果顯示，如果僅僅提高cDC2比例，cDC2無法遷移至腫瘤區域，而且激活的CD4+T細胞并沒有因此分化增加！抗腫瘤反應也停滯不前。而當研究人員去除了實驗小鼠腫瘤模型體內的Treg細胞，發現樹突狀細胞（DC）的亞群cDC2可順利遷移至腫瘤區域，同時小鼠的抗腫瘤免疫反應明顯加強，而且他們證實這種免疫反應是依賴于CD4+T細胞產生的Treg細胞。

有效的抗腫瘤免疫治療不僅能夠激活CD4+T細胞與腫瘤特異性CTL，還能有效抑制Treg細胞被激活。研究人員指出，去除Treg細胞后可增加cDC2共刺激因子和其它炎癥因子的表達，同時促進初始CD4+T細胞激活分子的表達，推動初始CD4+T細胞向Th1樣效應T細胞的分化，最終提高其抗腫瘤免疫反應。也就是說，cDC2正是Treg抑制劑的有效靶標，這為腫瘤免疫治療的發展提供了一個新方向。