研究發現 mTOR阻斷劑與卡鉑聯用可延長腦膠質瘤小鼠的生存期

膠質瘤是一種臨床上常見的顱內腫瘤，其中中間變性膠質瘤以及膠質母細胞瘤往往伴隨著較低的治愈率及較高的死亡率，對人類危害極大。近來有研究人員探索了腦膠質瘤復發的具體機制，在腦膠質瘤小鼠腫瘤模型上發現mTOR阻斷劑與卡鉑藥物聯用，可改善小鼠的生存期。然而這一研究成果還需要更多的實驗來證明，今后如果在人體能夠試驗成功，將會是腦膠質瘤治療上的一大突破。

1、mTOR與腦膠質瘤的關系

腦膠質細胞瘤是常見的原發性中樞神經系統惡性腫瘤，在治療上以手術治療為主，但是因為腫瘤浸潤性生長，多數腫瘤與正常腦組織無明確的界限，因而不能徹底切除，所以術后需要進行放射治療、化療等多種輔助療法。然而由于惡性腫瘤的無線增殖的生物學特性，即使進行了多種手段的治療，腦膠質瘤術后復發幾乎也是不可避免。大量的研究證實哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR與腫瘤的增殖、凋亡以及耐藥性密切相關，因而mTOR抑制劑成為腫瘤靶向治療的熱點之一。 

mTOR在細胞的增殖、生長、分化的過程中起著中心調控點的作用，研究表明，mTOR在多數腫瘤組織中高表達，如mTOR在人腦膠質瘤中的表達上調、其表達上調可能參與了膠質瘤的發生及發展，隨著膠質瘤惡性程度的增高，mTOR的表達也隨之上調。治療腦膠質瘤的mTOR阻斷劑如依維莫司，在膠質瘤細胞和腫瘤模型中均表現出了較好的抗腫瘤作用。雖然大量研究表明其在臨床治療中表現出較好的耐受性，但單一藥物的干預往往無法有效地治療惡性膠質瘤。

腫瘤模型在腫瘤發生、發展機制以及抗腫瘤藥物研發扮演者至關重要的角色，它可以為臨床試驗提供了一個很好的替代方案，可以讓研究者了解臨床藥物的作用機制，是藥物進行臨床試驗前的至關重要一步。美迪西根據客戶的需求提供各種有效的同種腫瘤移植模型，用來檢測藥物的有效性。常規的腫瘤疾病有：乳腺癌、肺癌、結腸癌、腎癌、DLBCL淋巴瘤等，通過大小鼠、倉鼠等進行動物實驗。

2、mTOR抑制劑與其他藥物合用增強腦膠質瘤治療效果

早期有研究發現mTOR抑制劑與其他藥物合用可以起到協同抗腫瘤作用。如2007年，有研究者發現應用雷帕霉素加鹽酸尼莫司汀聯合用藥治療膠質瘤細胞U-251MG模型裸鼠，發現與單用鹽酸尼莫司汀治療相比，聯合用藥組膠質瘤細胞的抑制效應更顯著，而腫瘤模型的中位生存期也從單一治療組的23.4天上升到30.5天，具有顯著的統計學意義。

最近也有研究者發現，mTOR阻斷劑可增強卡鉑治療腦膠質瘤的效果，降低復發率。與單用卡鉑化療相比，mTOR抑制劑依維莫司與卡鉑聯合應用明顯改善了4種不同級別腦膠質瘤小鼠的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），在研究中發現有些小鼠對單用依維莫司表現出耐藥性。

來自約翰?霍普金斯大學金梅爾癌癥中心的拉貝表示，在低濃度的依維莫司與卡鉑聯合后，他們看到了顯著的腫瘤生長抑制。聯合治療在抑制體內腫瘤生長方面是優越的，卡鉑和依維莫司的聯合在膠質瘤小鼠模型中有效誘導細胞死亡和減緩腫瘤生長。依維莫司減少了細胞內可利用的谷胱甘肽的量，阻止了卡鉑的解毒，并誘導了DNA損傷和細胞凋亡的增加。依維莫司增強卡鉑的能力表明，這種聯合應用可以有效地應用于臨床患者。

近年來，隨著抑瘤靶點的不斷發現，分子靶向治療得到飛速的發展。作為腫瘤發生與發展重要的信號傳導通路，mTOR通路抑制劑成為膠質瘤治療的方案。然后在臨床應用時，mTOR通路靶向抑制劑存在藥物耐受、毒副作用及個體差異等問題。將mTOR與卡鉑聯合應用，在膠質瘤小鼠腫瘤模型中發現可以有效增加抗腫瘤效果，延長小鼠的生存期。

研究者表示，目前全國范圍內對低級別膠質瘤患者伊維莫司的臨床研究需要對每位患者的某些腫瘤組織進行評估，以進一步預測對依維莫司反應性的mTOR標記物的表達。通過這種方式，他們們希望找出最佳藥物，在正確的時間給合適的病人提供正確的藥物。在將來，研究者們可能會把依維莫司和卡鉑一起給予高表達mTOR的患者，或許會增加其藥物反應性，提高治療效果，當然，這還需要更多的臨床前試驗來證實。