水飛薊賓是一種菊科類的草本植物，近幾年的研究發現其具有抑制前列腺癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌等癌癥，以及神經保護和免疫調節等藥理作用。為了研發水飛薊賓新制劑，需要進行處方前研究來研究水飛薊賓的理化性質，為設計優良的水飛薊賓處方提供參考。
根據臨床用藥需要、藥物理化和生物學性質，需要進行藥物劑型設計和處方工藝優化的研究工作。水飛薊賓是從水飛薊種子中提取出來的活性成分，屬于黃酮木脂類化合物，具有廣泛的藥理作用。研究表明，水飛薊賓具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理活性，在臨床上主要被應用于治療肝纖維化等肝損傷性疾病，因此研制水飛薊賓新制劑，將水飛薊賓制成適合于生產和臨床應用的制劑產品，可以滿足其治病救人的需要。在進行水飛薊賓制劑設計時首先要進行處方前研究。
處方前研究的目的主要是試驗藥物主要的理化性質，如溶解度和pKa、油水分配系數、固有溶出速率等的測定。對于極少量的活性藥物成分或具有成藥性的候選化合物，美迪西可提供專業的處方前服務和挖掘有價值的信息，引領化合物進入后期開發。美迪西的處方前研究團隊具有從事各類化合物研發的豐富經驗，幫助客戶成功推進化合物的早期篩選。
我國有研究者通過試驗對水飛薊賓進行平衡溶解度、油水分配系數和破壞性試驗等處方前研究。
1、水飛薊賓的處方前研究
研究水飛薊賓的理化性質，為設計優良的處方奠定基礎。方法是采用高效液相色譜法測定水飛薊賓在不同溶劑中的平衡溶解度，采用搖瓶法測定水飛薊賓在正辛醇-水和正辛醇-緩沖液體系中的油水分配系數，并進行破壞性試驗等處方前研究。結果發現水飛薊賓在25℃水中的平衡溶解度為1.352 mg/L，在乙腈中溶解度最大，在堿性緩沖液中溶解度增大，且加入表面活性劑能增加水飛薊賓在水中的溶解度，其中十二烷基苯磺酸鈉對水飛薊賓的增溶能力最強；水飛薊賓的表觀油水分配系數為61.39；水飛薊賓在酸、堿、氧化性和還原性溶液中均不穩定。
水飛薊賓在磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度隨pH值的升高而增大。由于水飛薊賓在堿性和酸性條件下會降解，因此在測定水飛薊賓平衡溶解度時，要使用超聲來加速藥物的溶解，盡可能減少水飛薊賓在酸和堿中的破壞。在加入表面活性劑時，水飛薊賓的平衡溶解度增加，其中十二烷基苯磺酸鈉的增溶能力最強。
從測定的溶解度及油水分配系數結果來看，水飛薊賓溶解度及油水分配系數都比較低，按照生物藥劑學分類系統，水飛薊賓屬于低溶解度、低滲透性、低生物利用度的藥物，將影響其臨床應用。因此，有必要研究開發新劑型，以增加其溶解速度和改善其吸收特性。
研究不同化學環境對水飛薊賓的破壞性對指導其制劑開發和應用具有重大意義。在制劑開發過程應避免酸性、堿性、氧化性和還原性物質的加入。該研究結果可為水飛薊賓新制劑的設計提供參考。
近年來，有報道指出，水飛薊賓可以分別靶向作用于惡性腫瘤細胞的增殖、能量代謝、血管生成和炎癥反應等相關的信號通路，從而發揮抗腫瘤的作用。
2、水飛薊賓抑制前列腺癌細胞增殖作用研究
有研究者進行了水飛薊賓對前列腺癌細胞增殖、凋亡的影響的研究，并探討其分子生物學機制。該研究者使用前列腺癌細胞系C4-2和PC-3作為研究對象。采用不同濃度的水飛薊賓處理前列腺癌細胞，應用MTT實驗檢測水飛薊賓對于前列腺癌細胞增殖活性的影響；應用平板克隆實驗檢測水飛薊賓對前列腺癌細胞增殖能力影響；應用western印跡分析方法測定水飛薊賓處理后前列腺癌細胞Caspase
3/Cleaved-Caspase 3、Caspase 12/Cleaved-Caspase 12、BiP/GRP78、IRE1、JNK蛋白水平改變。
MTT實驗發現水飛薊賓抑制前列腺癌細胞增殖，呈濃度依賴性；平板克隆實驗顯示水飛薊賓抑制前列腺癌細胞增殖能力；Western blot發現水飛薊賓處理后，凋亡相關蛋白Cleaved-Caspase3和Cleaved-Caspase12表達升高，內質網應激相關蛋白BiP、IRE1和JNK上調，并呈濃度依賴性。因此水飛薊賓通過激活內質網應激抑制前列腺癌細胞增殖、促進凋亡。
3、水飛薊賓抑制結腸炎癥相關腸癌發生機制研究
隨著炎癥性腸病發病率的逐年增高，作為其主要的致死病因——結腸炎癥相關腸癌(colitis-associated cancer，CAC)也越來越受到關注。植物類藥物水飛薊賓(silibinin，SB)抗感染抗腫瘤作用已在多種細胞動物模型中應用。有研究者利用氧化偶氮甲烷(azoxymethane，AOM)/葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium salt，DSS)誘導CAC小鼠模型評價水飛薊賓的化學預防作用及其對白細胞介素-6/信號轉導及轉錄激活因子3(interleukin-6，IL-6/Signal transducers and
activators of transcription 3，STAT 3)通路的調節。
將 6周齡的C57BL/6小鼠隨機分為空白對照組(5只)、AOM/DSS組(15只)和水飛薊賓治療組AOM/DSS/SB組(15只)。AOM/DSS(10mg/kg)組于實驗第1天腹膜內注射，持續5d給予小鼠2%DSS(溶解于無菌飲用水)，隨后16d給予無菌水，后繼續下一個循環，共3個循環。AOM/DSS/SB組全程給予水飛薊賓灌胃750mg/(kg?d)，實驗第10周末處死小鼠。免疫組化染色測定細胞增殖情況，TUNEL方法判斷細胞凋亡情況，Real-time PCR評價炎癥因子IL-6mRNA的表達。免疫組化及蛋白質印跡方法評價水飛薊賓對IL-6/STAT 3通路的抑制作用。
結果發現AOM/DSS組與AOM/DSS/SB組的腫瘤數量及直徑差異均有統計學意義，P<0.05；尤其是直徑≥4mm的腫瘤，2組數量差異有統計學意義，t=4.12，P<0.001。AOM/DSS/SB組的腫瘤評分及炎癥評分均低于AOM/DSS組。水飛薊賓組小鼠腸道Ki-67陽性細胞百分比為(37.00±13.00)%，較AOM/DSS組(71.00±11.00)%減少，t=12.65，P<0.001。AOM/DSS/SB組TUNEL陽性細胞百分比為(28.40±13.60)%，較AOM/DSS組(15.00±9.00)%增加，t=2.41，P<0.05。AOM/DSS/SB組小鼠腸組織中炎癥因子IL-6mRNA及磷酸化STAT 3表達水平低于AOM/DSS組，而STAT 3蛋白表達水平分別為(48.60±2.45)%和(56.80±3.15)%，2組差異無統計學意義，t=2.06，P>0.05。
因此水飛薊賓可下調IL-6/STAT
3信號通路從而抑制CAC的發生，提示水飛薊賓對CAC的化學預防具有一定的潛力。
