640億美元銷售額的生物藥專利陸續到期，使得各國藥企都在爭相奔赴仿制專利藥的饕餮盛宴。
而從審評的角度來看，我國對生物仿制藥申報仍然按照創新藥的審評體系。這意味著研發的經濟、時間成本并未減少，企業對監管部門具體針對生物仿制藥出臺相應指南的需求十分迫切。
近日，國家藥監局透露，已啟動生物仿制藥指南(以下簡稱“指南”)制定工作，并開始著手調研。
生物仿制藥指南的制定，是世界各國面臨的共同難題。多位業內人士認為，參考歐美現有規定并與本土企業實際情況相結合，將對我國攻克指南之難起到重要推動作用。
審批和監管復雜
據統計，2007年，全球生物醫藥的年銷售額已超過750億美元，有22種生物藥成為年銷售額超過10億美元的“重磅炸彈”。而到了2010年，生物藥的銷售額已達1400億美元，占全球藥品市場的16%。預計2020年，其在全球藥品銷售中的比重將超過1/3。
隨著生物藥專利先后到期，生物仿制藥市場規模也隨之在迅速擴大，2010年僅為2.23億美元，市場分析人士預計2016年市場規模將達100億美元，2020年將達200億美元。
在這一背景下，生物仿制藥指南等相關審批和監管規定亟須完善，同時也是世界各國面臨的共同挑戰。
曾任美國食品與藥品管理局(FDA)藥物審評中心資深合規審評和督察官的姚大林對《中國科學報》記者表示：“即便對美國而言，生物仿制藥指南的制定也很困難，幾經周折，廣泛采納了各方意見，今年推出的版本也尚屬征求意見稿，肯定還會進一步修改和完善。”
中科院上海藥物研究所研究員沈競康表示，與化學藥的仿制相比，生物藥的仿制要困難得多。
據了解，化學仿制藥在結構和療效上與原研藥是等效的。而與之不同的是，生物制劑包含了相對較大的、特性不同而復雜的分子，除了平面一級結構以外，通常還有復雜的二級、三級空間結構，且其來源多為活體細胞，這些特點決定了生物制劑對生產環境具有敏感性。
細胞培養的條件，產品的加工、純化、儲存和包裝的細微差別都可能極大影響產品的純度、生物特性以及臨床效果。生物仿制藥的有效性和安全性需要通過更多的實驗來驗證，不能簡單使用原研產品實驗資料代替。
因此，對生物仿制藥的審批和監管難度也隨之大幅增加。
國家食品藥品監督管理局(SFDA)注冊司生物制品處副處長常衛紅表示，指南的制定可能會遇到比較大的挑戰，比如對照品設定、大量的技術問題、相似度的評審難度及效益考慮等問題。
為此，藥監局準備采取調研、起草、實施三步走的方式。“調研這部分工作已經啟動，并籌備了四個工作小組，包括政策、質量控制、臨床前研究及臨床研究。”常衛紅說。
借鑒美歐經驗 兼顧本土企業
指南能否順利出臺，是否科學完善的同時又能照顧到本土企業的發展現狀，這直接影響著我國在生物仿制藥產業的巨額投入能否獲得相應回報。
中國工程院院士、中國工程院醫藥衛生學部主任楊勝利曾呼吁，未來生物仿制藥比化學仿制藥存在更大的發展空間，對于這類藥的申報和審批制度，希望我們國家能盡快與國際接軌。
曾任Genentech首席工程師和Amgen資深科學家的北京天廣實生物技術股份有限公司總經理李鋒對《中國科學報》表示，在指南的制定過程中，可以考慮吸收歐美等生物仿制藥先進國家經驗。
歐盟生物仿制藥政策最早得到完善，已于2005年出臺《生物仿制藥指導原則》，2006~2010年陸續出臺9個細分領域的指導守則。而美國則態度相對謹慎，2007年參眾兩院通過《生物制品價格競爭和創新法案(BPCIA)》;今年2月，美國FDA頒布了3項生物仿制藥產品開發指南文件草案，為生物仿制藥建立了一條快速審批通道。
姚大林認為，盡管美國FDA的指南仍存在修改和完善的空間，但以其作為重要參考，不失為一種事半功倍的有效途徑，很多國家也是這樣操作的。
曾在美國FDA工作多年的姚大林去年底剛剛卸任。他發現，近些年，我國藥監部門也確實越來越重視吸收美國FDA的先進經驗。
“經常可以看到國內相關人士到美國FDA進行交流和參加培訓。”他說。
另一方面，李鋒認為，近年從海外生物醫藥發達地區回國的人才越來越多，這些人往往具有先進的研發和生產經驗，這些經驗都可供藥監局制定指南時借鑒。
“比如"千人計劃"當中就有不少人是生物醫藥方面的，這些歸國人才非常希望參與協助國內生物仿制藥指南的討論和制定，特別是在我國藥監評審部門目前人手有限的情況下，可以考慮充分利用這些海歸資源。”李鋒說。
百泰生物藥業有限公司副總經理何麗華也贊同我國應積極吸收國外先進經驗的觀點，但也同時建議指南的制定也應考慮本土企業的實際情況。
“有些標準是不容妥協的，比如藥物安全性，但有些門檻如果定得過高，恐怕將使國內企業更加難以和國際醫藥巨頭相抗衡。”何麗華對《中國科學報》記者說。
另一位企業負責人表示，過高地設定指南標準，可能會讓國內尚處在起步階段的藥企難以承受。單是用以實驗對照的原研藥，企業甚至需要投入上億元資金來購買。
何麗華與李鋒都認為，在保證安全性和有效性的前提下，藥監部門在指南制定過程中可以將企業的經驗和實際情況吸納進來，找到一個合理有效的平衡點，既科學完善，又不脫離本國實際。
“以前在政策法規制定過程中，專家組的構成以科研院所和大專院校從事基礎研究的科學家為主，對企業生產一線專家的建議重視不夠，就容易脫離產業實際。”一位不愿透露姓名的業內人士說。
對此，常衛紅表示，指導原則對國內企業的利弊和具體國情的考慮，將是藥監局在指南制定過程中重點研究的內容。
同時，她希望在一線的科學家、企業家能積極參與，幫助制定工作的開展。
前景可期的生物仿制藥
近些年來，新藥研發費用不斷增加，然而獲批新藥數量卻與研發費用不成比例。業內普遍認為，藥企應當采取恰當的應對措施，在鼓勵創新、開發新藥的同時，整合資源，節省開支，開發仿制藥。
仿制藥指與已被批準上市的原研藥在功能、結構上均非常相似的一類藥。仿制藥在安全性、有效性、質量上都不亞于原研藥。
據統計，化學仿制藥研發需3~5年，研發費用100~500萬美元，平均價格下降25%~80%;生物仿制藥研發需8~10年，研發費用1~2億美元，平均價格下降10%~30%。
在政府支持、合理利用資源、市場利益驅使的情況下，消費者可節省大量開支。
由于生物仿制藥是一種生物制劑，因此它與化學仿制藥相比，在有效性、安全性等方面具有較大的不確定性。這些特點導致對生物仿制藥在臨床實驗上有更高、更全面的要求。
我國是仿制藥大國，生產的化學藥品絕大多數是仿制藥。我國批準的新藥數量不少，但技術含量相對較高的一類新藥占比例不到10%，其中真正意義的創新藥很少。
從1989年第一個重組蛋白質藥物產品開始，我國生物仿制藥已有多年歷史。
已經批準上市的13類25種382個不同規格的基因工程藥物和基因工程疫苗產品，只有6類9種21個規格的產品屬于原創，其余都屬于仿制。目前國內正在研究的100多個生物藥物絕大部分都屬于改進型仿制藥。
