NSD2用于抵抗癌癥的化合物篩選研究

最近，有研究人員開發了一種新系統，通過利用NSD2酶類的一部分片段和組蛋白的片段進行其活性的研究，來進行化合物篩選以尋找一種阻斷NSD2活性的化合物，期望找到可靠的NSD2的抑制劑，并以其作為研究工具來幫助開發治療多種疾病的療法。組蛋白甲基化NSD2是一種重要的組蛋白共價修飾，在染色質結構和基因表達的調控過程中起著重要的、多樣化的作用。已有研究機構利用重組NSD2蛋白，通過檢測試劑測定NSD2活性，建立NSD2抗腫瘤藥物篩選模型。

藥物篩選的過程從本質上講就是對化合物進行藥理活性實驗的過程，美迪西的藥物篩選服務可以為客戶提供從分子、細胞、離體標本和整體動物水平，在抗腫瘤、免疫性疾病、抗炎、心血管疾病、鎮痛和糖尿病等研究領域建立了相對成熟的藥物篩選模型，既包括微量、快速、高自動化的新型高通量初篩模型，又包括深入篩選的各級復篩模型，形成了高效、多層次的新藥篩選平臺。

NSD2可甲基化H3K36，促進轉錄，它參與多種腫瘤的增殖調控。目前發現NSD2蛋白在多種腫瘤中高表達，其高表達可導致t（4:14）染色體易位，染色體基因發生光譜性的改變，從而促進腫瘤細胞粘附、克隆生長及成瘤性。NSD2的酶類在多種癌癥中都處于過表達狀態，比如急性淋巴細胞白血病和特定類型的多發性骨髓瘤，因此通過尋找抑制NSD2的活性的化合物，似乎就能幫助開發治療上述癌癥的新型療法。但截止到目前為止，研究人員在實驗室環境中并沒有發現能夠可靠地阻斷NSD2功能的任何化合物，更不用說在活體動物模型中進行測試了。

1、以NSD2為相關腫瘤的治療靶點的研究

NSD2基因的易位、上調和激活能驅動腫瘤發生發展，有研究者通過點突變使NUP98-NSD1的甲基轉移酶失活而成功抑制了Hox-A基因的激活和骨髓祖細胞的永生化，以及在相關腫瘤模型中敲減NSD2可以下調腫瘤細胞的臨床表型等，都證明了特異性賴氨酸組蛋白甲基轉移酶(histone methyl transferases, HMT)抑制劑用于治療NSD2相關腫瘤的應用前景。

鑒于活性賴氨酸HMT最有可能驅動致癌基因重新編碼，因此靶向SET結構域將是開發NSD2家族抑制劑有吸引力的策略。NSD2的PHD鋅指2、3和4以及PWWP結構域2有利于t(4;14)MM中H3K36me2的上調，而且在NSD2過表達的MM細胞中觀察到第4個PHD手指的缺失消除了H3K27me3的減少，從而間接影響了EZH2-microRNA-NSD2軸，這提示靶向NSD2中其他結構域也有很好的應用前景。

考慮到EZH2可以上調NSD2的表達，而過表達NSD2的MM細胞又能抑制EZH2，這提示EZH2和NSD2雙重靶向可能將在NSD2過表達的癌癥中提供最佳的抗腫瘤作用。NSD2可與組蛋白去乙酰化酶(HDAC)形成復合物發揮生物功能，研究針對兩者復合物形成的HDAC抑制劑具有應用前景。

在t(4;14)MM細胞中miR-126的表達可抑制腫瘤細胞增殖，通過調控體內miR-126的表達來治療腫瘤也值得深入研究。盡管有證據表明，遺傳和表觀遺傳學改變在癌癥的逐步發生和進展中相互配合，但只有表觀遺傳學異常才能被逆轉。因此，抑制NSD2相關表觀遺傳調節因子或許將在下一代癌癥治療中發揮核心作用.

2、研究人員開發一種新系統，可用于進行抑制NSD2蛋白的化合物篩選

近日，研究人員通過研究開發了一種新系統，可以進行化合物篩選，或許能幫助加速尋找抑制NSD2誘發一系列癌癥的酶類的特殊化合物。NSD2及其類似蛋白質非常挑剔，因為其更喜歡在整個核小體中發揮作用。在這項研究中，研究人員開發了一種實驗室檢測技術，即利用整個核小體進行研究來觀察是否NSD2能夠在多種化合物存在的情況下對組蛋白進行修飾，研究人員所使用的化合物來自于其所開發的生物活性化學物質文庫。

尋找一種阻斷NSD2活性的化合物似乎僅僅是研究的開始，為了證實識別出的化合物的確能夠作為有效的抑制劑，研究人員就需要利用多種類型的生化手段來證實每一種化合物所具有的活性。研究者表示，他們對16000種分子進行了化合物篩選最后發現了174個候選分子，但并不意味著其都能發揮作用，進一步篩選后研究人員最后獲得了44個分子，后期研究人員希望能夠繼續尋找可靠的NSD2的抑制劑，并以其作為研究工具來幫助開發治療多種疾病的療法。

目前研究者正在計劃對成百上千種分子進行化合物篩選來尋找NSD2最優的抑制劑，并且開發治療包括多種癌癥在內的多種疾病的治療性制劑。