一種靶向蛋白酪氨酸激酶的藥物——吉非替尼

吉非替尼屬于化學合成藥物，是由阿斯利康公司研制的一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。該藥于2002年上市，其作用機制不同于細胞毒性藥物，可用于治療晚期非小細胞肺癌，是癌癥治療領域新的突破。吉非替尼于2005年進入中國，商品名為易瑞沙，易瑞沙的上市為世界的既往接受過化學治療的局部晚期或者轉移性的非小細胞肺癌患者及家人帶來了福音。

隨著腫瘤發生機制的逐步揭示，細胞與分子靶向治療在腫瘤治療中的作用越來越受到重視，在這些靶向抗腫瘤藥物中，化學合成藥物占多數。吉非替尼屬于小分子靶向藥物，以藜蘆醛為原料,經氧化、硝化、脫甲基、酯化、取代、還原、環合、氯化、與氟氯苯胺取代、嗎啉取代10步反應,可以得到高純度的吉非替尼。結果與目標化合物的結構經1HNMR、13CNMR、MS、元素分析確證。該合成路線的原料易得、操作簡便、條件溫和,有利于工業化生產,總收率達37.5%,HPLC純度>99.5%,單個雜質<0.05%。美迪西是一家醫藥研發外包公司，可以提供一整套化學藥物開發服務，實現首尾相接的一體化服務，提供從處方前研究、藥物分析、藥物穩定性研究、制劑研發、至全套的CMC服務在內的一站式服務。

肺癌，是世界范圍中最為常見的惡性腫瘤。肺癌可分為小細胞肺癌與非小細胞肺癌兩種。其中非小細胞肺癌又可分為鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌。與小細胞肺癌相比，非小細胞肺癌的癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移也相對較晚。非小細胞肺癌早期的疼痛癥狀相對較輕，多為隱痛、悶痛，隨著病程的發展，會逐漸出現咳嗽、痰血、低熱的癥狀，晚期可有咯血、食欲下降、呼吸困難等表現。吉非替尼用于非小細胞肺癌患者的治療，可以通過對酶活性的抑制而阻礙腫瘤的生長，轉移和新腫瘤血管的生成，并增加腫瘤細胞的凋亡，亦可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性，可改善非小細胞肺癌的相關疾病癥狀。

蛋白激酶(Kinase)是細胞生命活動重要的信號使者，可催化將ATP末端的γ-磷酸基團轉移至底物上，能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞信號，在細胞增殖、存活、凋亡、代謝、轉錄以及分化中具有重要作用。其中蛋白酪氨酸激酶是目前抗腫瘤靶向藥物研發中最為理想的“靶點”，超過50％的原癌基因和癌基因產物都是酪氨酸激酶。它們的異常表達通常導致細胞增殖調節發生紊亂，致使腫瘤發生，并與腫瘤的侵襲、轉移、腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關。近年來研發的絕大多數靶向抗腫瘤藥物為酪氨酸激酶抑制劑，目前小分子激酶抑制劑已成為藥物研發的一個熱點領域。

酪氨酸激酶屬于蛋白激酶家族，根據蛋白酪氨酸激是否存在于細胞膜受體可將其分成受體型(Receptor PTKs) 和非受體型(Non-receptor PTKs)兩大類 :受體型酪氨酸蛋白激酶是最大的一類酶聯受體，它既是受體，又是酶，能夠同配體結合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的RTKs都是由三個部分組成的：含有配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水α螺旋區、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的細胞內結構域。以蛋白酪氨酸激酶為靶點進行抗癌藥物的研發成為了研究熱點，喹唑啉結構是經典的蛋白酪氨酸激酶抑制劑之一，目前已有吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼等腫瘤靶向藥物上市。