制備工藝在改善口服固體制劑溶出度上的研究

溶出度是指在一定條件下，在規定介質中藥物從片劑、膠囊劑等固體劑型溶出的速度和程度。在固體制劑研發中，溶出度試驗是藥品質量的重要控制項目之一，也是評價制劑處方和生產工藝的一種有效手段，它可評定固體制劑生物利用度和制劑均勻度。固體制劑的制備工藝是影響其溶出度的關鍵因素之一, 改變制備工藝也可提高藥物溶出度, 提高藥物的生物利用度。

近年來，也有不少報道利用溶出度研究來篩選藥物處方、工藝、緩控釋劑和新的給藥系統的研究，對于固體制劑研發來說，制備工藝對體外溶出度有很大影響，生產工藝上的微小改變都會引起制劑溶出度的改變。美迪西可以為客戶提供固體制劑、半固體制劑、液體制劑和創新制劑等合同研發服務；同時，美迪西在緩控釋制劑、微粒制劑以及蛋白質和多肽藥物制劑有豐富的研發經驗，并已有較多成熟產品移交給客戶。

1、改變混合與制粒工藝　

在片劑生產過程中，混合與制粒是壓片前的重要工序。在固體制劑研發中，片劑的生產中還可以使用傳統的槽式混合機和搖擺式顆粒機進行混合與制粒。傳統的槽式混合機是靠S形攪拌漿低速攪拌，將藥粉混合，其混合各種藥分的均勻性較差,制成的顆粒藥分的含量不準確,往往造成大量返工；傳統的搖擺式顆粒機是將混合后的藥粉擠成條狀,然后經刀具切成粒狀,由于所制成的顆粒是有菱角的,所以流動性較差,在壓片時加料有偏堆及架橋現象,加料準確性差,因此壓出的藥片存在松片、碎片、片重不一等問題。

通過藥物或輔料粉末的有序混合，使藥物分散吸附于載體表面，防止細粉凝集，增大藥物與溶出介質的接觸面，從而加快藥物的溶出速度。藥物與崩解劑的混合有內加法與外加法，將藥物細粉與輔料混合均勻制成顆粒的內加法，崩解作用起自顆粒的內部，使顆粒全部崩解，但由于崩解劑包于顆粒內，與水接觸較遲緩，因此崩解作用較弱；而將崩解劑與干燥的顆粒混合后壓片的外加法，片劑的崩解速度較快，但其崩解作用發生在顆粒與顆粒之間，崩解后往往呈顆粒狀而非細粉狀。對難溶解藥物選擇內加法與外加法同時進進行，是較理想的方法。

采用固體分散技術是將中藥材或提取物以微粒、微晶或分子狀態等均勻分散在載體中，以增加難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服后的生物利用度，常用的方法有熔融法、溶劑法和熔融一溶劑法。如蘇冰滴丸、復方丹參滴丸等是固體分散體在中藥固體制劑中的典型應用。應用固體分散體以PEG6000為載體包合使冰片不容易揮發，再與三七、丹參浸膏顆粒混合壓片制成的復方丹參片，冰片有促丹參脂溶性成分透Caco-2 細胞吸收的作用，提高藥物口服生物利用度。

2、藥物微粉化處理　

藥物粒子大小是影響其溶出度的因素之一，藥物粒子越小，其比表面積越大，有利于藥物的溶出。微粉化是通過增大表面積而達增溶目的的首選方法，藥物微粉化處理包括機械法與化學法。一般難溶性藥物經微粉化處理后自片劑中的溶出速度顯著加快，生物利用度也提高。超微粉碎是近年來迅速發展起來的高新技術，能把原材料加工成微米甚至納米級微粉，尤適用于纖維多的植物類中藥材的粉碎，從而提高藥物吸收率、生物利用度。超微粉碎主要應用于一些貴重及稀有中藥材的粉碎，如人參、珍珠、三七、天麻、羚羊角等。普通粉碎與超微粉碎制成的三七片的溶出度，結果普通粉碎的在60min的溶出度為69.6%，而超微粉碎所制得的溶出度在40min就已超過70%，且普通粉碎制得的三七片批間的溶出度有較大的差異，而超微粉碎的各批次之間的差異較小。

3、改變干燥工藝　

干燥方法對固體制劑的溶出度也有較大影響，不同的干燥工藝對制劑產生的影響各不相同，它不僅會影響制劑的用藥量、臨床用藥的安全性，還會剪接影響到制劑的生產成本。

傳統的加熱干燥制得的顆粒往往較硬，不利于藥物的溶出。冷凍干燥是將被干燥液體物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用冰的升華性能，使藥料低溫脫水而達到干燥目的。以冷凍干燥技術制備的冷凍速溶片在數秒鐘迅速溶解，吸收較普通口服固體制劑快，生物利用度高，且服用方便，服用時不需用水輔助吞咽是其獨特的優點，特別適用于吞咽困難者及臥床、老幼病人用藥。利用噴霧干燥技術是將料液噴成霧滴分散在熱氣流之中，將水分迅速蒸發達到干燥的目的。因料液經霧化成10 ～60 μm的霧滴，比表面積大，得到的藥物粉末具有很好的溶解性。用噴霧干燥法制得顆粒色澤均勻，溶化后溶液澄清，無懸浮物及焦屑。

隨著科學的發展，測試儀器和檢測方法的不斷更新、溶出度試驗的不斷改進和完善，以及測定品種數目的不斷增加和設備的自動化發展，對于指導和提高固體制劑研發具有重要的意義。