計算生物學方法應用于鑒定糖尿病易感基因的研究

糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷及其生物學作用障礙引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。此種疾病受基因、環境以及兩者之間的互作共同影響，研究人員需要研究大量的數據才能確定出糖尿病的易感基因。在對大批量分子和臨床數據的處理過程中將計算機方法引入生物科研領域，將會大大減少工作量，同時也間接促進了計算生物學的發展。

隨著生活方式現代化以及社會老齡化，糖尿病發病率逐年增加，是繼腫瘤、心腦血管疾病之后居第三位的慢性非傳染性疾病。1997年美國糖尿病協會(American Diabetes Association, ADA)依據病因和發病機制將糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他特殊類型糖尿病4大類型, 其中2型糖尿病占糖尿病總數的95%以上。

計算生物學是指開發和應用數據分析及理論的方法、數學建模、計算機仿真技術等，目前各種計算方法已開始廣泛應用于藥物研究，以及研發創新的、具有自主知識產權的疾病靶標和信息學分析系統等。同時，運用計算生物學，科學家有望直接破譯在核酸序列中的遺傳語言規律，模擬生命體內的信息流過程，從而認識代謝、發育、進化等一系列規律，最終為人類造福。美迪西生物醫藥提供計算生物學和分子模型構建服務，其結構生物實驗室配備有分子克隆室及基于蛋白質晶體學的藥物發現與篩選平臺，支持基于結構基礎的藥物開發，從新靶點的確認到最終的結構確認。

計算生物學檢測糖尿病易感基因的方法與步驟

(1) 易感位點的鑒定

過去20年的全基因組連鎖研究產生了大量的與疾病連鎖的數量性狀位點, 首先從先前的連鎖研究中鑒定出得到良好重復即至少在2個研究中存在顯著性或提示性連鎖的基因區域作為疾病易感位點。

(2) 信息輸入

將所鑒定的易感位點作為GeneSeeker、DGP、Endeavor以及PROSPECTR and SUSPECTS 的輸入信息(GeneSeeker還需要輸入與疾病相關的組織), 同時把相關位點上染色體起始和終止部位的堿基對輸入到Prioritizer中。

GeneSeeker是由荷蘭Nijmegen大學分子與生物信息學中心的Marc A van Driel研究小組于2003年提出的, 是一種根據來自人和鼠的基因表達及表現型資料篩選疾病圖位候選基因的網絡工具。它從大量在線數據庫中搜集并整合數據, 這些原始的數據庫都是不斷更新并及時傳送給用戶。

(3) 已知“疾病基因”的確定

根據過去的研究確定疾病的已知相關基因。如果某個“疾病基因”位于所選出的易感位點，在分析這個易感位點時，就把該基因從“疾病基因”中剔除，作為候選基因。

(4) 候選基因的鑒定

GeneSeeker指出在疾病相關組織中表達的基因，把通過這種方法得到的所有基因都列入考慮范圍之內。其他的方法產生基因排序，把每一種方法產生的前20個基因挑選出來。若某一基因被3種或3種以上的方法識別出來它與疾病相關，那么該基因就被確定為疾病候選基因。由于Endeavor、DGP和PROSPECTR and SUSPECTS 部分采用同樣的資料作為輸入，并顯示出類似的輸出，因此只被這3種方法鑒定的候選基因就被排除。

將計算生物學技術應用在糖尿病易感基因的檢測上來，大大縮小了候選基因的范圍，這些基因都是在多個研究中得到證實的相關疾病易感點上最具可能性的候選基因。雖然計算生物學方法鑒定的所有候選基因不一定都是真實的，但是首先通過計算生物學方法挑選候選基因，然后在大樣本人群和/或家系中通過實驗的方法測驗這些候選基因的標簽單核苷酸多態性與復雜疾病的關聯，使用這種策略將大大加速復雜疾病基因的鑒定進程。