藥物安全性研究之長期毒性試驗中的動物選擇

長期毒性試驗也稱為重復給藥毒性試驗，是新藥臨床前研究的重要組成部分，也是藥物非臨床安全性研究的有機組成部分和核心內容。在藥物非臨床毒理學研究中，長期毒性試驗的綜合性最強，獲得信息最多，對臨床指導意義也最大的，它與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學研究有著密切的聯系，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環節。

新藥臨床前研究中的藥物評價主要包括藥學、藥效學、安全性和藥動學四個方面的研究，而疾病動物模型是藥物評價的重要工具。新藥臨床前安全性評價是為了獲得藥物劑量與毒性作用的相關性、毒性作用的性質和選擇性以及安全劑量范圍等信息，為預測藥物臨床應用安全性評價提供科學依據。

長期毒性試驗的意義是了解試驗動物能耐受的最大劑量，找出完全無毒的安全界量，這個界量是判斷一個待選擇的新藥是否有進一步開發研究的價值以及能否過渡到臨床試用的重要依據。那么長期毒性試驗的動物選擇很重要，根據《中華人民共和國藥品管理法》制定的《藥品注冊管理辦法》（試行），明確規定了藥物的長期毒性實驗必須執行實驗室管理規范（GLP）。美迪西是一家藥物研發外包服務公司(CRO)，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結構生物學、藥效學評價、藥代動力學評價、毒理學評價、制劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標準的綜合技術服務平臺，并得到了國際藥品管理部門的認可。

長期毒性試驗的總體原則是至少在兩種動物體上進行，兼顧雌雄性別。理想動物的標準是：對受試物的生物轉化與人體相近、對受試物敏感、已有大量歷史對照數據，通常以大鼠和犬或猴作為長期毒性實驗的實驗動物。其試驗的動物選擇遵循以下標準：

1、種屬或品系的選擇：

我國藥政部門規定的基本原則是采用兩種實驗動物進行實驗，一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。在吸入給藥時，因為猴子在呼吸系統的解剖學和生理學方面比其他動物更接近人類，所以首先推薦它，此外在研究計劃生育用藥時，應選擇猴子或其他大動物。

2、質量控制：

長期毒性實驗一般選擇正常、健康和未孕的動物，動物體重應在平均體重的20%之內。動物的質量應符合國家有關規定的等級要求。根據研究期限的長短和受試物臨床應用的患者群確定動物的年齡。一般大鼠為4~9周齡，犬為4~9周齡，猴為2~3歲，小型豬4~8月齡。如受試物是用于兒童的，則應根據具體情況采用幼年動物。

3、性別和數量：

長期毒性實驗中每個實驗組應使用數量相等的雌雄動物。一般大鼠為雌、雄各10~30只，犬或猴為雌、雄各3~6只。一般應選擇雌雄兩性動物，單性別用藥可僅選擇單一性別動物進行實驗。

4、飼養管理

要給飼養的提供良好的環境因素：室內溫度、濕毒、光照和通風條件等寫清楚。飼料應寫明供應單位，若自己配的應提供配方及成分含量的檢測報告，所有的飼料應符合動物的營養標準。各種實驗動物均應在符合GLP要求的動物房內飼養，籠養嚙齒類動物每籠不易超過5只，雌雄分開，有條件時單籠飼養，實驗前至少適應1周；犬宜單籠飼養，定量喂食，實驗前至少馴養2周，雜種狗應該先檢疫、驅蟲。

長期毒性試驗的最終目的是為臨床試驗和臨床用藥服務，本指導原則旨在為長期毒性試驗提供技術參考，同時也希望能夠對藥品的技術審評工作提供幫助，促進藥品審評機構與藥品注冊申請人之間就長期毒性試驗達成更為廣泛的共識。