不可或缺的中藥注射劑臨床前安全評價

中藥注射劑是指在中醫藥理論與經驗的基礎上，采用現代科學技術與方法，從中藥或其他天然藥中提取有效物質制成的無菌注射劑，具有起量快、規模大、大品種經濟增長可觀的優點，因此不少制藥企業加強了對該領域研發投入。但是中藥注射劑臨床不良反應的報道卻日益增加，其安全性也更加得到了重視，在臨床前藥物安全評價試驗中實施《藥品非臨床研究質量管理規范》GLP保證了試驗數據的真實性、完整性和可靠性，藥物的安全性評價研究必須執行GLP。作為行業領先的CRO公司，美迪西在中國GLP機構排名比較靠前，其也是中國提供整套臨床前批件申請同時符合中國GLP 和美國GLP標準的CRO公司。

中藥注射劑起源于藥品極度匱乏的戰爭年代，1939年抗日戰爭年代，抗生素受到敵方封鎖，抗日根據地用柴胡煎水控制了將士傷后感染。1940年又將柴胡水蒸餾提取制成針劑，其良好的退熱消炎作用大幅減少了傷患戰士的死亡率，同時還發現其在治療感冒、回歸熱、產褥熱、肺結核發展期退熱、抗瘧疾等方面也有奇效，緩解了根據地缺醫少藥的燃眉之急。隨著中藥注射劑在臨床上得到廣泛應用，整個子行業發展迅速，但是對中藥注射劑安全性問題的報道卻也逐漸增多，不良反應/事件時有發生，從而引發了社會輿論的普遍關注，公眾尤其關心中藥注射劑安全性問題。

改進和提高現有的臨床前過敏性評價技術，建立新的更加敏感的動物模型，開展類過敏反應技術評價，增加代謝組學研究等方法，被專家們認為是突破中藥注射劑安全性評價瓶頸的可靠途徑。

（1）現有動物監測模型對于中藥注射劑的致敏性檢測并不敏感；

國家食品藥品監督管理局藥品審評中心審評二室寧可永介紹與中醫傳統用藥相比，中藥注射劑發生了較大的變化，從給藥途徑的不同到制備工藝、劑型的改變，從而導致進入人體的藥物吸收的速度、程度、成分必然會發生變化，進而影響藥物在體內的暴露水平和對機體的效應。藥物過敏反應和類過敏反應預測是國際性難題，目前國家食品藥品監督管理局發布的《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光過敏反應）研究的技術指導原則》中，對靜脈注射劑Ⅰ型過敏反應，推薦使用主動全身過敏試驗和被動皮膚過敏試驗模型。但是，大量的中藥注射劑安全性評價結果及臨床中藥注射劑致過敏的報道證明，目前這些監測模型對于中藥注射劑的致敏性檢測并不敏感，對潛在的致敏原不能有效預測和監控。

（2）建立新的更加敏感的動物模型和過敏原檢測技術很重要

山東大學新藥評價中心劉兆平教授主持的一項國家科技部支撐計劃資助項目，正是關于中藥注射劑臨床前敏感監測方面的研究課題，其所在實驗室的研究成果證實BN大鼠在過敏反應檢測方面具有較高的靈敏度，且更好模擬臨床過敏反應的發生，BN大鼠模型在中藥注射劑過敏反應檢測中具有良好的應用前景。劉兆平介紹說，過敏反應包括急性過敏反應和亞急性或慢性過敏反應，其中急性反應又分兩個亞型，即I型變態反應和類過敏反應。最新調查研究表明77%的急性過敏反應為類過敏反應，遠高于Ⅰ型變態反應。亞急性或慢性過敏反應包括由IgG、免疫復合物或淋巴細胞介導或直接作用引起的Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型變態反應

類過敏反應與Ⅰ型變態反應臨床癥狀相似，很難從癥狀上將二者區分開來，并涉及到相似的生物活性介質，如組胺、類胰蛋白酶等。在發生機制上的主要區別是Ⅰ型過敏反應需IgE介導，需經過抗原的首次致敏和二次激發才會出現臨床癥狀；而類過敏反應無需IgE介導，在第一次接觸可疑藥物時即可發生，其發生機制與激活凝血或纖溶系統的激肽生成、補體系統的激活、花生四烯酸代謝和直接的組胺釋放等有關。

近年來，類過敏反應所引起的免疫毒性問題越來越被制藥工業所關注。藥物制劑的微囊技術和研究開發藥物微粒子載體，如納米和微粒體、脂質體、微囊和乳化劑等放射性藥物的新制劑以及造影劑等均會產生類過敏反應方面的擔憂，如造影劑RCM就可以引起嚴重的類過敏反應。因此，類過敏反應的研究將可能是中藥注射劑安全性評價研究的突破之一。

（3）安全性評價中應運用代謝組學方法

代謝組學以生物體內某些低分子量代謝產物為研究對象，通過研究機體產生的某些生物化學物質來探討藥物對機體的系統性作用。其通常采用繪圖技術、現代分析測定方法、計算機技術及統計學方法，以高通量實驗和大規模計算為特征，完成細胞或者生物樣品所有代謝物的“指紋圖譜”，進而探討藥物對機體的作用。代謝組學在藥物安全性評價方面有其獨特的應用優勢，因為代謝組學的實驗樣品多為外周性的生物樣品(如尿液等)，可以連續多次獲取，并可在同一動物或人體觀察毒性作用發生、發展和恢復過程。

與傳統研究手段相比，藥物代謝組學采用“自上而下”式的研究思路，通過對代謝的終端產物進行多元化綜合分析，從整體上展示生物體內在的變化狀態，能夠獲得生物體整體性的、動態性的信息，這與中醫藥“自上而下式”思維方法具有趨近特征，提示代謝組學研究方法與中醫辨證施治思路具有互相滲透性，符合中醫中藥的思維方式。

專家表示中藥注射劑的安全性是一個多學科多層次的綜合問題，應本著有效是基礎，安全是前提，質量是保證的藥物開發原則，在中醫理論指導下，把傳統特色和現代科學技術相結合，并充分利用現代制劑技術，進行中藥注射劑的再開發，才能有效提高中藥注射劑的質量標準。在中藥注射劑的安全性評價方面，則需要改進原有過敏實驗檢測方法，進一步增加類過敏反應檢測，嘗試開展代謝組學研究。中藥注射劑安全性的提高將帶動整個中醫藥事業的現代化進程，促進我國中藥注射劑的健康發展。