研究人員發明了一種新的抗癌肽,它可以襲擊調控細胞死亡的蛋白家族靶標,克服某些頑固的的血癌經化療和放療之后產生的復發。
Dana-Farber/兒童醫院癌癥中心發明了一種抗癌肽,它可以克服某些頑固的的血癌經化療和放療之后產生的復發。這一策略可為頑固性血癌的新治療鋪平道路。一些血癌常復發和難根治性的原因是：這些癌細胞調動了強大的蛋白“導流罩”,能使細胞的死亡信號失效。
這一化合物叫“stapled BIM BH3肽”,它可以襲擊調控細胞死亡的蛋白家族靶標。
在移植了耐藥性白血病腫瘤的小鼠中進行了驗證試驗,這一化合物單獨作用時可抑制癌癥生長,當與其他藥物共同作用時表現出了協同抗癌活性。這一實驗由Dana-Farber/兒童醫院癌癥中心的醫師Loren
Walensky博士帶領的研究小組完成,文章發表在the Journal of Clinical Investigation在線版上,第一作者是James
LaBelle博士,通訊作者為Walensky。
細胞命運即決定細胞什么時候生存死亡,或者是否存活,它依賴于細胞內的死亡和反死亡力量的激烈競爭,并起到檢查和平衡系統、維持細胞有序生長的作用。這一系統由BCL-2蛋白家族調控,該家族成員中有些能促進細胞死亡,而有些能促進細胞存活。
當細胞不再需要或受損無法修復時,身體就會刺激促死亡BCL-2蛋白來關閉細胞的動力工廠線粒體,導致程序性細胞死亡即細胞凋亡。
許多基于殺死細胞的癌癥治療手段都能引發這些“儈子手蛋白質”,從而導致腫瘤細胞自殺。但是有一些癌細胞能夠逃避它們的死亡信號,甚至變成永存的,原因是它們提高了BCL-2家族中促細胞存活蛋白的表達,使自身能夠攔截“儈子手蛋白質”并阻止這些蛋白造成的致死效果。
Walensky帶領的研究小組對細胞死亡系統進行了廣泛的研究,并利用化合物操縱細胞死亡,來達到研究和治療的目的。Walensky解釋說：當癌癥復發時,它們不只激活了其中一種類型的促生存蛋白,而是激活了許多這類型的蛋白。這就好像癌癥在復發時,從最初抵抗化療的經歷中學到了許多,便設置了一系列障礙來阻止細胞凋亡。”他補充到：“為了在難根治的血癌中重新激活細胞死亡信號,我們需要一種新的藥物策略,該策略可以廣泛地作用于這些障礙,并大幅降低細胞凋亡閾值。
當癌癥只是特異地依賴1-2種促細胞存活蛋白時,選擇性地使用BCL-2抑制子就可以達到很有效的治療效果。但是復發的癌癥常常調動一連串的促存活蛋白來逃避這些藥物的攻擊。所以現在需要的是：在不破壞正常組織的情況下能夠阻止更大范圍的促生存蛋白的“第二代”化合物。
在目前的研究中,科學家們創造了一種用化學方式加強的多肽,它包含了一個超強大的“殺手蛋白質”——BIM蛋白的促死亡BH3結構域,該蛋白質能夠緊密地結合并且消除所有BCL-2家族促生存蛋白的作用。這種創造的多肽整合了BIM蛋白
BH3結構域的天然結構和特性,不僅能夠使促生存蛋白的作用喪失,而且能直接刺激癌細胞中BCL-2家族中的促死亡蛋白,使癌細胞自殺。更重要的是,未癌變的細胞和組織能相對不受這種藥物“肽”的影響。
Walensky 指出：“從某種程度上說,BCL-2家族促生存蛋白的多樣性弱化了幾乎現在所有的癌癥治療方法的抗腫瘤行為。通過使用BIM
BH3肽這一天然的方法來廣泛地作用于BCL-2通路,可以消除癌癥的保護力,并使癌癥治療的兵工廠充分發揮它們的作用。”
