美國俄亥俄州立大學研究人員發現細胞質基因BAALC在白血病患者體內常過度活躍,這主要是由于細胞質基因BAALC啟動子區域單核苷酸可遺傳性的改變(SNP)為其自身提供了一個RUNX1轉錄因子的結合位點,導致了白細胞患者用常規治療方法無法達到較好的效果。相關研究結果發表在2012年5月的PNAS上。
一小部分固有DNA的改變是白血病基因過度活躍的關鍵因素,最終影響了急性白血病患者的治療效果。
美國俄亥俄州立大學綜合癌癥中心——Arthur G.James腫瘤醫院和Richard
J.Solove研究所的研究人員開展了一項關于細胞質基因BAALC的研究。這一基因在急性髓系白血病和急性淋巴細胞性白血病患者的體內常過度活躍或過度表達,暗示普通療法治療白血病可能無法達到好的效果。此外,BAALC基因在惡性膠質瘤、黑素瘤和兒童胃腸道間質瘤等腫瘤中均有表達,暗示它在腫瘤形成過程中發揮作用。但是,對于該基因過度表達的機制,我們知之甚少。
這項研究發現BAALC的過表達是由基因組DNA上一種名為"單核苷酸多態性"
(SNP)的微小改變引起的。SNP改變了基因表達的開關,致使一些基因在不需要表達的時候保持活躍的狀態。
主要研究者兼主任醫師Albert de la
Chapelle博士說:"我們想要強調,這種SNP不會提高個體發生白血病的危險,但它容易引起BAALC的過表達,因而與白血病的發展有關,并且會造成不佳的治療效果。"
這一發現發表在最近的PNAS雜志上,暗示SNP能作為一種預后的有用標記,用于指導急性白血病患者的治療。
具體地說,SNP造成的DNA變化為一種名叫RUNX1的激活分子(一種轉錄因子)提供了結合位點,而該激活分子常參與正常和惡性血細胞的形成過程。研究表明:具有較高RUNX1蛋白水平的患者也同樣具有較高的BAALC基因表達水平,相反,低的RUNX1蛋白水平也常伴隨著低的BAALC基因表達水平。
de la Chapelle和他的研究團隊選擇了253名接受癌癥和白血病B組臨床試驗的細胞遺傳學正常的急性髓樣白血病( cytogenetically
normal acute myeloid
leukemia,CN-AML)患者,并利用DNA測序檢測了這些患者BAALC所在的基因組區域序列。分析發現了9種感興趣的SNPs。接下來，研究人員從中選擇了一種更為感興趣的、名叫rs62527607[T]的SNP,它可能在BAALC基因的啟動子區域提供了一個RUNX1蛋白的結合位點。
研究人員利用熒光素酶報告基因檢測試驗和凝膠電泳遷移率實驗(EMSA)進行了體外研究,分析了BAALC啟動子區域DNA和RUNX1蛋白的相互作用;另外,他們還對105名參加"德奧AML研究小組"實驗的成年CN-AML患者進行了調查,并驗證了以上研究結果,即:SNP引起的DNA改變與BAALC的高表達有關;
同時,BAALC的高表達水平又與RUNX1的高表達有關。
"我們懷疑這種SNP完全決定了BAALC的過表達,我們更相信它是造成BAALC過度活躍的主要因素。
