近日來自康奈爾大學維爾醫學院、哈佛-麻省理工的博德研究所和達那-法伯癌癥研究所等機構的研究人員共同合作深入探究了前列腺癌的遺傳學，由此揭示了一個不同的分子亞型，其似乎占到了所有病例的15%。這一研究發現在線發布在5月20日的《自然遺傳學》雜志上。
在這篇文章中，研究人員描述了他們是如何在大量患者腫瘤中發現SPOP
("S-pop")基因的新型突變的，并表示這種變異到目前為止為前列腺癌所特有，因此代表了不同的分子類型可能有助于癌癥診斷和治療。研究人員推測這些突變有可能改變了細胞標記蛋白質進行降解的途徑，也許從一開始就導致了驅動癌癥生長的危險分子累積。
這一成果將添加到該研究小組多年來一連串其他與前列腺癌相關的基因發現上，它們從總體上描繪了遺傳變異促成前列腺癌的一個綜合圖譜。前列腺癌是在男性中僅次于皮膚癌的最常見癌癥類型，是男性癌癥死亡的第二位主要原因。
康奈爾大學維爾醫學院試驗病理學副主任、病理系腫瘤學教授Mark A. Rubin
說：“這些研究構成了一個獨特、細致和深入的視角觀察前列腺癌以了解驅動疾病的機制。新研究和我們之前的研究結果告訴我們前列腺癌并不只是一種疾病。到目前為止，我們已經發現了前列腺癌形成的兩條主要信號通路，從而為開發出個體化診斷工具和治療開啟了大門。”
SPOP突變構成了一條主要信號通路，占據了15%的前列腺癌病例。另一條占據50%的前列腺癌，包含所謂的“ETS”融合基因，如TMPRSS2-ERG。
“雖然還需要更多的研究發現，它似乎表明前列腺癌的整體遺傳圖譜正在形成，且更好地理解了生物學，與這些變異相關的可能的治療途徑具有極高的優先權，”哈佛-麻省理工的博德研究所資深準會員、達那-法伯癌癥研究所和哈佛醫學院助理教授Levi
Garraway博士說。
2011年2月，該合作小組在Nature雜志上發布了一項研究成果，他們當時利用全基因組測序鑒別了幾種前列腺腫瘤中的總體改變和異常模式，并將它們與正常組織樣本進行了比對。他們發現基因組的一些區域意外地發生了重排——就像Rubin
博士和密歇根大學的協作者們在2005年發現了常見的復發性TMPRSS2-ERG基因重排一樣，是由兩種不同的基因融合構成。
Garraway說當前這項研究著眼于不同的癌癥驅動子，即特異基因中的突變。它將焦點放在了基因組中1-2%的編碼蛋白質的DNA序列上，是迄今為止對于前列腺癌的最大型的“全外顯子組”測序研究之一。
康奈爾大學維爾醫學院泌尿科學住院醫生Christopher
Barbieri博士說推動以這種方式搜索基因是因為觀察到SPOP似乎在一些前列腺癌病例中發生了突變。Barbieri在病理學和實驗醫學系Rubin實驗室從事了一年的研究工作。
Garraway博士和Sylvan
Baca博士領導博德研究所的研究人員完成了對112個前列腺腫瘤和正常組織深入細致的外顯子組測序。研究結果在來自全國各地其他研究機構的另外400個前列腺癌患者樣本中再度進行驗證。康奈爾大學維爾醫學院的Barbieri博士和博德研究所的Baca博士及Michael
Lawrence博士該該研究的共同負責人。
研究小組發現在前列腺癌中有三種基因發生了顯著的改變，而在非癌性組織中則無此變化。除了SPOP突變占據了多個獨立組群的6-15%，他們還發現了FOXA1和
MED12基因突變，每一個被發現存在于大約4%的患者腫瘤中。
進一步的檢測發現了SPOP突變的有趣特性。SPOP屬于一類稱之為泛素連接酶的蛋白質，其作用是標記細胞內其他的蛋白質進行降解。研究人員發現的所有突變均發生在結合其他它應該標記的蛋白質的SPOP蛋白位點。“這表明在細胞中有可能有一些沒有被清除的蛋白質發生了累積，這可能會導致癌癥生長，或突變有可能清除了幫助防止未經檢查的細胞生長的蛋白質。我們正在致力了解發生了什么，”Rubin博士說。
由于SPOP突變還被發現存在于癌前病變中，研究人員推測它們可能發生在癌癥形成的早期。“這有可能是開啟前列腺癌的開關之一，”Rubin博士說。
當前他們還并不確定是否SPOP突變定義了一種更具侵襲性的前列腺癌類型。
Rubin還指出SPOP突變和TMPRSS2-ERG融合基因從來沒有發生在相同的腫瘤中。它們之間相互排斥，表明是兩種不同的前列腺癌分子類型。
“這些研究實際上提供了一份發生在前列腺癌中遺傳變異的全面目錄，”Rubin博士說。
作為治療前列腺癌患者的泌尿學專家，Barbieri博士說發現SPOP突變可能是腫瘤科醫生一直在尋求的其中一個突破。Barbieri博士說“關于前列腺癌患者特異的腫瘤生物學以及治療這種癌癥的最佳方式，當前僅有非常有限的信息提供給我們。然而鑒于研究發現SPOP突變形成了一種不同的癌癥類型，如果你低估發病率大約為所有腫瘤的10%，那么就意味著，每年美國有2.5萬的確診前列腺癌的男性患者攜帶這種突變。這是一個大數目。知道這些突變意味著什么有可能提供給我們極大的線索關于患者的癌癥將如何進展以及在未來它們有可能如何得到最好的治療，”Barbieri博士說。
“這種前列腺癌亞型似乎包含的一些細胞過程的異常，對于前列腺癌研究人員是相當陌生的，將開啟未來許多的途徑增強對于該疾病的理解。我們與Rubin實驗室的合作對獲得這一成功至關重要。我們的研究小組帶來了極好的在疾病生物學、基因組學和病理學方面的互補專業知識，”Garraway博士說。
“展望未來我們將試圖確定幾種新的前列腺癌基因的特異生物學作用，我們將通過不懈的努力探索鑒別出一些新出現的前列腺癌基因組變異的特征，”Garraway博士說。
