癌癥治療抗體的開發

　　近年來利用單克隆抗體(mAbs)治療癌癥取得了相當大的成功。抗體藥物偶聯抗癌藥成為了淋巴瘤和實體瘤強有力的新治療選擇，免疫調節抗體近來也取得了顯著的臨床成效。開發治療抗體要深入了解癌血清學，蛋白質工程技術、作用及耐藥機制，以及免疫系統與癌細胞間的相互作用。

　　臨床癌癥抗體的開發

　　成功開發可用于臨床的候選抗體涉及科學和臨床前評估一系列復雜的過程，需深入了解癌癥生物學和抗體在體內的特性。必要的臨床前鑒定包括鑒別抗體的物理和化學特性;利用多組正常和惡性組織詳細特異性分析抗原表達;研究免疫效應子功能以及抗體信號通路效應;分析抗體在移植或同源腫瘤系統中的體內定位和分布;抗體嵌合(chimerization)和人源化(或利用噬菌體表面展示技術和轉基因小鼠生成純人類抗體);以及觀察單獨使用抗體或偶聯放射性同位素或其他毒性藥劑的體內治療活性。

　　關于抗體分析的臨床階段，主要的目標一直是確定單抗、放射性同位素或毒性藥劑傳遞系統的毒性和療效。然而對潛在治療抗體進行臨床評估最重要的一個步驟就是體內特異性——患者體內確定抗體的生物分布(通常采用放射示蹤)以評估抗體攝取在腫瘤和正常組織中的比值。這一信息對于合理設計抗體療法至關重要，因為了解正常組織的靶向信息對預測毒性作用非常重要。此外，正常組織攝取的抗體量還可幫助確定獲得最佳腫瘤和血漿抗體濃度所需的劑量，以及以高蛋白加樣量可能建立的抗原-受體飽和效應。在澳大利亞墨爾本Ludwig癌癥研究所，研究人員開發了一個臨床試驗模型，將生物分布、藥代動力學和藥效學分析與毒性評估結合到一起。

　　這一試驗設計已經成功應用到了超過15種抗體的癌癥患者人體試驗。這種方法可用于鑒別抗體的特性，包括影響生物分布、可顯著影響效能的微細的物理化學變化。定量正常組織的分布，確保了準確評估負荷劑量與腫瘤濃度之間的關系，而不再取決于血漿濃度和清除率來確立最佳劑量。成功使用這一方法的實例包括對小鼠EGFR特異性抗體528和225(西妥昔單抗的前體)的早期生物分布研究，鑒別肝抗原對全身抗體的沉降(由于野生型EGFR的表達)，以及對于到達腫瘤的抗體濃度的影響。近期有越來越多的研究曲妥珠單抗(靶向ERBB2)生物分布和體內評估腫瘤ERBB2表達。

　　在非霍奇金淋巴瘤(NHLs)中，對于FDA批準的CD20特異性放射性免疫偶聯物托西莫單抗(tositumomab)和替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)，在初期試驗中評估腫瘤放射性偶聯物的生物分布和全身放射量測定是非常必要的，可探索患者對于質量及治療劑量的適應性。結合其他的藥效研究，包括帶有磁共振成像的電腦斷層掃描，正電子發射斷層掃描、血漿蛋白，細胞和基因組分析，以及腫瘤活檢，也可以確定抗體對一條信號通路功能的阻斷效應。

　　由于抗體自身的治療活性可能有限，更多的重點應放置在提高抗體的生物效應器功能上，例如ADCC(通過優化Fcγ受體(FcγR)結合)和細胞毒性作用，以及利用抗體作為毒性藥物的傳遞工具。