miRNA與癌癥

　　疾病往往是由于對生理和病理應激作出的異常或不適當的反應所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs) 參與調控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》(Cell)雜志上，來自德克薩斯大學西南醫學中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調控應激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

　　在癌細胞中參與正負反饋環是另一種miRNA常見的作用機制。這一點可通過miR-146a很好的證明， miR-146a通過NF- B信號激活，然后再通過靶向該信號的兩個上游激活因子TRAF6和 IRAK1(圖2C)，負反饋作用于這一信號級聯反應。在小鼠中敲除miR-146a可以提高脾細胞中NF- B的活性，由此導致NF- B依賴性的骨髓樣肉瘤形成。也有研究證實NF- B信號通路在某些情況下利用了miRNA介導的正反饋環路。NF- B可以轉激活LIN28B，LIN28B編碼的RNA結合蛋白可阻斷let-7前體的加工，加速翻轉。Lin28B依賴性的let-7下調可導致let- 7靶蛋白IL-6上調，進一步刺激NF- B。一旦被激活，該環路就會從一個穩定的狀態轉換到另一個狀態，持續生成的IL-6激活促癌STAT3信號通路，let-7的下調會失去對致癌靶蛋白包括 MYC, KRAS和 HMGA2的抑制作用。Myc也可直接轉激活LIN28B，由此降低它的負調控因子let-7的表達，形成一個重疊的正反饋回路。其他似乎參與了類似正反饋信號通路執行致癌信號程序的miRNAs包括miR-21和miR-143/145。借助于MAPK/ERK信號激活，miR-21可以抑制這一信號級聯反應的負調控因子。而當miR-143/145靶向的Kras激活時，miR-143/145會受到抑制(圖2D)。在這些例子中，恢復正常的 miRNA活性將導致負反饋環路恢復，正反饋回路阻斷，由此降低致癌信號。

　　最后，我們認為miRNAs執行了信號緩沖(signal-buffering)的作用。通過靶向信號通路的正負調控因子，這些miRNAs有可能在不同的細胞環境下促進或是抑制了腫瘤形成，這取決于哪個靶標對特定細胞類型發病機制最至關重要。miR-26家族似乎就復合這一模式(圖2E)。在肝細胞癌(HCC)中miR-26a 和 miR-26b水平往往降低，這些miRNAs的低表達與患者的縮短生存期相一致。在肝癌細胞系中表達miR-26a可抑制多種G1期 cyclins蛋白部分誘導細胞周期阻滯，將miR-26a導入HCC小鼠模型中可有效抑制腫瘤形成。而與之相反的是，在肝癌中發揮腫瘤抑制作用的 miR-26，在神經膠質瘤中這一miRNA家族卻起的是促腫瘤形成功能。miR-26a在小鼠模型中加速了PDGF誘導的神經膠質瘤形成，最有可能是因為miR-26a直接靶向了PTEN，一個在許多癌癥類型中的關鍵腫瘤抑制因子。很顯然還需要開展更多的研究更進一步確定miR-26促癌或抗癌功能占主導地位的細胞環境的特征，以及這些相反活性下的全套靶標。盡管如此，這個例子還是突現了不同的表型輸出有可能是由于miRNA介導對由正負調控因子組成的復雜靶向網絡的異常調控所致。