免疫在腦功能障礙中作用研究獲進展

　　Rett綜合癥是一種嚴重影響兒童精神運動發育的遺傳性疾病，通常在小兒18個月左右發病，表現為發育停滯倒退，溝通與運動技能障礙等。過去的研究通常集中在神經學基礎上解析此病。

　　然而近日來自美國弗吉尼亞大學研究人員卻稱免疫系統有可能是一個值得研究的靶標：在Rett綜合癥小鼠模型中，研究人員證實骨髓移植可顯著改善癥狀，大大延長了小鼠的壽命。這一研究成果在線發表在3月18日的《自然》(Nature)雜志上。這一論文一經發表，引起了科學界的高度關注，美國科學促進會(AAAS)旗下EurekAlert!、Nature網站和The scientist等網站均第一時間對這一成果進行了報道。

　　威斯康星大學的Qiang Chang(從事Rett綜合癥分子機制研究，未參與新研究)說：“這是一個非常有趣，且非常具有煽動性的研究論文，不僅對于基礎生物學而且對于轉化醫學均具有重要的意義。但我個人認為這項工作有可能引發的問題遠遠多過它解答的問題。”

　　Rett綜合癥是由Mecp2基因多種不同突變引起的神經障礙性疾病，Mecp2基因定位在X染色體上，可通過結合、改變DNA上的甲基化標記調控數千種基因表達。由于Mecp2在機體的大量組織中均有表達，對了解Rett綜合癥的機制提出了重大挑戰。“每種細胞類型均有甲基化作用，但是細胞與細胞間的甲基化模式卻可能有所不同。如果情況確實如此的話，Mecp2有可能在不同細胞中調控和參與了不同的信號通路，”賓夕法尼亞大學Zhaolan Zhou(主要從事Rett綜合癥和表觀遺傳學研究，未參與新研究)說。

　　由于Rett綜合癥是一種腦功能障礙，大部分的研究都將焦點集中在了神經元的Mecp2活性上，這也不無道理。“Mecp2在神經元中呈極高水平表達，被認為在神經元和大腦環路的成熟中發揮了重要作用，”Qiang Chang說。Rett綜合癥兒童出生時看起來是基本“正常”的，直到18個月后才會表現出癥狀。當Mecp2表達顯著上調時，打開了這扇窗口。

　　然而新研究表明大腦細胞可能并未呈現出全部的情況。在閱讀了10年前一篇關于Mecp2突變如何減慢T細胞生長的研究論文后，來自弗吉尼亞大學醫學院的神經免疫學家No?l Derecki 和Jonathan Kipnis決定進一步研究免疫系統與Rett綜合癥的相互作用。

　　這次，他們將焦點放在了小神經膠質細胞上。“小神經膠質細胞是大腦中的經典免疫細胞。從 Mecp2缺陷小鼠大腦中獲取的小神經膠質細胞對入侵物缺乏響應，在大量的功能上受到了嚴重損傷。如果免疫系統包括小神經膠質細胞是一種受損的方式發揮功能，那么用正常的免疫系統來替換損傷免疫系統或許某種程度上改善疾病，”Derecki說。

　　研究人員讓4周齡的Mecp2缺陷雄性小鼠接受了輻射處理，殺死了它們體內包括小神經膠質細胞在內的免疫細胞，然后將來自正常小鼠的骨髓注入到缺陷小鼠骨中。其想法是利用骨髓中非突變的干細胞生成正常的免疫細胞，然后這些免疫系統會遷移至大腦，并進行增殖。

　　因為雄性小鼠只有一條X染色體，如果但拷貝Mecp2缺失，那么這些小鼠的疾病會非常的嚴重：他們平均只能存活8周，有顫抖和呼吸異常等癥狀。但是接受了骨髓移植的小鼠生存了更長的時間。“最年邁的小鼠生存了一年，他們的外貌和行為與正常小鼠非常相似，”Derecki說。

　　然而小鼠并未得到治愈，只是部分的癥狀得到了減輕，腦細胞仍攜帶者Mecp2突變。“它當然是一種神經疾病，神經元仍存在自身的問題，但它也有可能是一種其他細胞類型的疾病。我們并不認為是小神經膠質細胞引起了該病，但我們相信當它們發生功能障礙時，會使疾病更為嚴重，”Derecki說。

　　該研究也并不意味著Rett綜合癥兒童應該開始接受骨髓移植治療。Kipnis道：“骨髓移植對于一個本身體質已經非常虛弱的孩子而言是一個大的挑戰。但是本研究確實是首次發現了神經元以外的靶標。”

　　免疫系統對于疾病治療是一個非常具有吸引力的靶標，這是因為它比其他任何靶標更易于操作。你不必動大腦，也無需通過血腦屏障傳送藥物。

　　Qiang Chang和Zhaolan Zhou表示希望能在其他實驗室中看到重復的結果，更多了解可能的機制。Zhaolan Zhou 說：“該論文表明Mecp2對于每個細胞類型都非常重要，它制造出了一個尚待解決的令人著迷的生物學問題。”

　　下一步是在免疫系統中尋找受到Mecp2調控的基因。“有可能有成千上萬種基因，我們還不知道此山有多高，”Derecki說。