洪明奇院士Cancer Cell解析促癌途徑

　　mTOR途徑如何激活Gli1

　　洪教授與他的同事開始針對腫瘤壞死因子α(TNFα)展開研究——TNFα是與食管癌發生相關的一種炎癥蛋白。通過一系列的研究，他們發現TNFa能通過mTOR途徑激活Gli1，其過程包括

　　激活激酶S6K1，S6K1能在Gli1蛋白上加上一個磷酸基團，使之磷酸化，無法與SuFu結合。

　　隨著SuFu無法結合上，磷酸化了的Gli1蛋白就能進入細胞核，并激活基因。

　　研究人員還研發了一種抗體，用于識別磷酸化Gli1蛋白，這為Hedgehog抑制劑藥物抵抗提供了一種可能的生物標記。

　　之后研究人員用RAD-001, 或者GDC-0449，或者兩種結合，治療是食管癌小鼠，結果發現當單獨使用mTOR途徑抑制劑RAD-001的時候，幾乎沒有任何效果，單獨使用Hedgehog途徑抑制劑GDC-0449，則能減少40%的腫瘤。而將這兩者聯合使用的時候，能減少90%的腫瘤體積!

　　除此之外，針對食管癌和其它癌癥的臨床復合實驗也可以通過識別抗體作為引導，檢測磷酸化Gli1蛋白和非修飾的Gli1蛋白的存在，洪教授說，這將可以表明是否需要使用這兩種藥物。

　　信號途徑相關研究

　　洪明奇教授研究組在腫瘤病變信號通路研究方面取得了不少重要的成果，他們曾發現腫瘤壞死因子α可以作為連接炎癥和癌癥病理學的一個調控關聯子，這剖析了這一途徑中的分子與細胞機制，證明這一途徑是炎癥介導的腫瘤血管新生過程中的一個關鍵途徑，并且也許可以作為人類癌癥臨床干涉的一個靶標。

　　研究組還曾在Nature雜志上發表文章，發現了RAS–ERK途徑，Ras/ERK MAP激酶信號級聯反應在細胞生長和腫瘤發生過程中的新作用機制，他們發現Erk可以通過直接與叉頭框(forkhead box，Fox)蛋白家族的FOXO3a(叉頭框蛋白家族是一類DNA結合區具有翼狀螺旋結構的轉錄因子，生物通注)相互作用負調控TNFα蛋白，從而影響細胞增殖和腫瘤發生，在這個過程中，發生了FOXO3a的Ser 294，Ser 344 和Ser 425的磷酸化。

　　并且研究人員還發現Erk磷酸化的FOXO3a可以通過一個MDM2介導的泛素-蛋白酶體途徑降解，但是非磷酸化的FOXO3a突變則對這種相互作用沒有反應，并且能被MDM2降解，從而導致對于細胞增殖和腫瘤發生的強烈抑制。

　　研究組還發現AKT和MAPK/ERK也能激活Hedgehog途徑，洪教授與其同事的研究表明AKT和ERK都能激活mTOR途徑，也能通過S6K1和Gli1的磷酸化，激活Gli1蛋白。

　　mTOR抑制劑癌癥靶向治療

　　mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是在哺乳動物細胞中無所不在地表達。通過其下游效應器，4EBP1和P70S6激酶(S6K)，mTOR涉及細胞生長必要的核糖體mRNA翻譯為蛋白的起動、進行細胞周期、和細胞代謝。由于mTOR途徑在細胞學過程中癌發展和進展的重要作用，因此研究人員認為mTOR是腫瘤發生中的一個重要環節。

　　由此研發出了mTOR抑制劑，包括西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、和ridaforolimus (前稱deforolimus)。西羅莫司是一個被美國藥品和食品管理局(FDA)和歐盟藥品評價局(EMEA)批準的，用于治療晚期腎細胞癌(RCC)的靜脈給予藥物。依維莫司是2008年獲得美國FDA和EMEA批準的口服藥物，為治療采用了其他抗癌藥之后病情仍持續惡化的晚期腎癌患者。

　　而Ridaforolimus(SUCCEED)目前還處于III期臨床，去年默沙東和Ariad制藥公司公布了臨床Ridaforolimus對肉瘤療效的多中心、III期臨床試驗的結果。這一藥物試驗對象為之前對化療反應良好的轉移性軟組織或骨肉瘤患者。