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當前，手性藥物(Chiral Drugs)的研究與開發已成為世界新藥發展的方向和熱點領域。作者曾發表文章，介紹了手性藥物市場的增長和當前國內外手性藥物發展的動向和趨勢，闡述了加速手性技術開發，迎接世界制藥工業挑戰的必要和緊迫。本文將結合手性藥物市場最新發展和手性技術的最新成就，探討藥品和精細化學品工業面臨的挑戰和機會。
一 世界手性藥物工業發展迅速
(1)手性藥物市場首次超過1000億美元:
自1992年以來，手性藥物市場一直保持快速增長的態勢。1995年，其銷售額為557億美元，比1994年增長23%，占世界藥品市場總額2585億美元的22%。1999年，手性藥物市場第一次超過1000億美元，單一異構體藥物銷售額達到1150億美元，比1998年的994億美元增長16%，占世界藥品市場3600億美元的32%。從1995~1999年，5年內單一異構體藥物銷售額翻了一番，占世界藥品市場份額從1/5到1/3，這是一個重要的里程碑。預計今后幾年仍將以年8%的速度增長，到2003年將達到1460億美元。
(2)科學發現和藥政規定推動手性藥物的發展:
手性工業不斷增長的首要原因在于基礎生物化學的研究進展。藥物化學家們試圖影響的生物信使分子和細胞表面受體，即藥物作用的靶分子都是手性的，因此藥物分子與這些靶分子的不對稱性必須相匹配。另外，分子藥理學研究發現，含有手性因素的化學藥物對映體，在人體內的藥理活性、代謝過程和毒性存在著顯著差異。在通常情況下，只有一個對映體具有藥理作用，而另一個對映體不僅無藥理作用，還會產生一定副作用。
手性藥物市場不斷增長的第二個原因是美國FDA的規定。1992年FDA發布手性藥物指導原則，要求所有在美國上市的消旋體新藥，生產者均需提供詳細報告，說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和效果。因此，制藥公司對于內在的手性藥物分子，必須作出適當的選擇，是以其單一異構體形式開發，還是以其消旋體形式開發。顯然，單一異構體的試驗次數比較單純，經濟上更合算。
二 手性藥物正在成為制藥公司謀求利益和提升地位的工具
(1)外消旋轉化:
所謂外消旋轉化，就是將已經批準以消旋體形式上市的藥物轉化成單一異構體形式批準上市。制藥公司將手性(Chirality)作為一種工具，通過外消旋轉化延長其“重磅炸彈”藥品(年銷售在10億美元以上的藥品)的專利保護期，從而控制一個產品的生命周期。最近的一個突出的例子是AstraZeneca公司對其抗潰瘍藥物奧美拉唑(Omeprazole，Prilosec)的二次開發。該公司申請了(s)-異構體(Esomeprazole)的專利，已于2000年在歐洲和美國上市(商品名: Nexium)。
AstraZeneca是對本公司原創藥物進行外消旋轉化，Sepracor公司則是對其它公司的藥物進行轉化，該公司稱之為“生命周期經營戰略”。這種戰略就是當發現其它公司上市的外消旋體藥物的藥理活性只存在于一種對映體時，該公司就將該異構體進行專利(除非原創公司已有了專利); 而后再將此單一異構體藥物許可給原創公司，如果原創公司不接受許可，則轉讓給其它公司，或自己獨立上市。一個最成功的例子是對Lilly公司的抗抑郁藥氟西汀(Fluoxetine，Prozac)的轉化。1998年1月，Sepracor申請了(s)-對映體的專利，并將此專利許可給原創公司Lilly。原開發商不接受許可的例子也是有的，如Sepracor對Glaxo和Schering公司的支氣管擴張藥沙丁胺醇(Albuterol，Proventil)進行了轉化，申請了左旋體(Levalbuterol)的專利，并進行臨床試驗，于1999年3月獲FDA批準上市(商品名: Xopenex)。Schering不接受此專利許可，于1999年11月轉讓給了Abbott公司。
Sepracor在實行外消旋轉化戰略的同時，還對一些手性藥物的放大工藝進行研究。例如，對GlaxoWellcome開發的抗抑郁藥安非他酮(Amfebutamone，Wellbutrin)的(s)-異構體[(s)-Bupeo-pion]商業規模生產工藝的研究和對Rhone-Poulenc Rorer開發的催眠藥佐匹克隆(Zopiclone，Imovane/Amoban)的代謝活性產物(s)-異構體[(s)-Desme-thylzopiclone]商業化生產路線的開發。
(2)上市藥物組合物:
制藥公司為了加強其自身地位，除了通過外消旋轉化，對其單一活性對映體申請專利以延長某種消旋體藥物專利保護期外，還可以將一種老藥與一個新的取得專利的治療同樣疾病，但具有不同作用機制的藥物組成復方上市。如Merck公司上市的一個組合物，就是由Merck公司的辛伐他汀(Simvas-tatin)和Schering公司的Ezetimibe組成的。這兩種單一對應體都能降低血清膽固醇，不同的是辛伐他汀抑制體內調控膽固醇生物合成的酶(b-羥基-b-甲基-戊二酰輔酶A還原酶)，而Ezetimibe則抑制飲食中的膽固醇吸收。又如，Schering公司上市的組合物是由Schering的氯雷他定(Loratadine)和Merck的孟魯斯特(Montelukast)組成的，用于治療哮喘。兩者均為單一對映體化合物。氯雷他定是一種非鎮靜的抗組胺藥物，而孟魯斯特則是一種選擇性白三烯D4受體拮抗劑。組胺和白三烯兩者均為炎癥介質。
上市藥物組合物是在競爭中抵御來自新藥挑戰的一種手段。如AstraZeneca開發的單一對映體藥物Rosuvastatin，降膽固醇作用比辛伐他汀更有效，取得“超級他汀”的稱號。Schering試圖用辛伐他汀與Ezetimibe組成復方勝過超級他汀。
(3)開發新型單一對映體藥物:
開發新型單一對映體藥物是制藥公司實施手性戰略的基點，也是新藥開發的重要方向之一。近年來，以研究為基礎的制藥公司為了提高自己的地位，紛紛推出新型單一光學異構體藥物。心血管藥物和抗病毒藥物是兩個發展最快的重點領域。
單一對映體心血管藥物的銷售額位居全球手性藥物之首。血管緊張素轉化酶抑制劑卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)和賴諾普利(Lisinopril)的專利保護相繼到期，銷售額正在下降。相反，HMG-CoA還原酶抑制劑的銷售額正在持續增長。例如，Warner-Lambert(現Pfizer)開發的單一對映體阿托伐他汀(Atorvastatin)，不僅降低膽固醇，還能降低低密度脂蛋白、非常低密度脂蛋白、甘油三酯和阿撲脂蛋白B，故比辛伐他汀有明顯優勢。阿托伐他汀迅速進入“重磅炸彈”藥品行列，且成為目前世界最暢銷的藥物之一，2000年銷售額達54億美元。又如，Brist-Myers Squibb正在開發一種具有潛在市場前景的新型單一對映體抗高血壓藥物Omapa-trilat(Banlev)。該化合物是一種血管肽酶抑制劑，它既能抑制血管緊張素轉化酶(ACE)，又能抑制中性內肽酶(Endo-piptidase)，從而調節血壓。預計該產品將于2002年下半年上市。
抗病毒單一對映體藥物的市場保持快速增長，從1997年48億美元增長到1999年75億美元，年均增長28%。市場的增長與兩種新型防治流感藥物的上市密切相關。一是由Gilead Sciences開發，Roche上市的Tamiflu(Oseltamivir); 一是由Biota開發，Glaxo Wellcome上市的Relenza(Zanamivir)。這兩個抗病毒新藥均為單一對映體化合物，于1999年分別在歐洲、美國、澳大利亞和日本上市。Relenza是上市的第一個神經氨酸酶(Neuraminidase)抑制劑，此類藥物能直接干擾病毒的復制，并能防止病毒在體內細胞間遷徙。
三 手性中間體和手性技術為精細化學品工業提供了機會
(1)手性中間體:
手性藥物領域的活躍局面，導致精細化學品生產商為手性藥物工業開發新的單一對映體中間體，并為生產這些中間體和活性原料藥提供對映選擇性技術。我們可以舉出一系列供應手性合成的中間體和制劑的世界領先公司，涉及的手性技術包括不對稱合成、動力學拆分、手性色譜和立體化學轉化等。
BASF是世界領先的化學公司之一，作為一個中間體供應商，在為生命科學服務的過程中，形成了自己的研發實力和核心技術。這些核心技術(包括胺化、氫化、雜環和生物技術等)為其發展手性技術，尤其是手性胺、醇、酸衍生物奠定了基礎。BASF依靠其專有的酶法拆分工藝，生產30多種高化學純和高光學純的光學活性胺，生產規模從幾噸到2050噸。其核心技術是應用一種脂酶(Lipase)處理消旋胺。BASF還擁有一條大規模拆分外消旋體醇的生產線，也是通過脂酶催化酰化而拆分的。在大規模生產眾多重要光學活性酸及其衍生物方面，BASF擁有多種生物技術工藝。最新的成就是(R)-和(s)-扁桃酸，關鍵技術是腈水解酶(Nitrilase)的動力學拆分。
Synthon Chiragenics在應用天然來源碳水化合物作為手性源，合成手性中間體方面位居世界之首。其產品從各種手性構建單元和高級中間體到復雜的藥效團(Pharmacophores)或近于藥物的化合物(NDCTMS)。工藝可以放大，產物都是高光學純(大于99%ee)。Synthon的關鍵技術是將乳糖和L-阿糖分別轉化成相應的(s)-和(R)-3-羥基-γ-丁內酯，再將這兩種內酯分別轉化成5-羥甲基-2-惡唑啉酮任何一種異構體。該雜環化合物是合成若干種手性新藥的關鍵中間體。
Degussa-Huls精細化學品部的關鍵業務集中在對映體化合物的合同生產，向客戶提供的手性服務領域包括: 作為手性構建單元的各種氨基酸、手性藥物中間體和活性藥物成分。在氨基酸方面的優勢在于，從水解蛋白質分離純化天然和非天然氨基酸的核心技術，以及各種對映純的各種氨基酸的合成技術。涉及的技術包括發酵工藝以及化學法與酶法的結合。該公司定制的不對稱技術主要集中在新酶的開發與應用、新手性配體與助劑以及均相催化轉化等。生產的手性藥物中間體有短肽、保護的氨基酸及其衍生物、酮酸、核酸，以及用于LHRH拮抗劑、ACE抑制劑、細胞毒、麻醉藥和抗癲癇藥的手性中間體。
Onyx Scientific是一家新興的手性公司，主要致力于對映體胺技術。所開發的對映體胺主要用于拆分試劑、不對稱催化劑和手性助劑。如(2s)-二苯基吡咯烷現已用作不對稱催化劑，雖然對映選擇性尚不理想，但因其為非金屬化合物而受到人們的重視，如能提高對映選擇性，有可能取得巨大的商業成功。
ChiRex也將推出新手性中間體。該公司的專有技術是環氧化物水解拆分，關鍵是應用不對稱催化劑控制環氧化物某個對映體優先水解。該催化劑系由一種過渡金屬與任一種反式1，2-二氨基環己烷異構體衍生而來的配體螯合而成。此工藝的產物或為二醇，或為未發生反應的環氧化物，所得對映體光學純度都很高。可以噸級生產的中間體有環氧氯丙烷、3-氯-1，2-丙二醇、1，2-環氧丙烷、丙二醇、碳酸丙烯酯、氧化苯乙烯、縮水甘油酸甲酯、對甲苯磺酸縮水甘油酯等。
(2)對映選擇技術:
除單一對映體中間體外，對映選擇技術也有了新的進展。這些新技術多為精細化學品公司與大學合作的產物。
DSM推出了一種低成本不對稱氫化催化劑和用于取代的2-哌啶酸生產技術。 (R)-1，1-雙-2-萘酚與六甲基磷酰胺(HMPA)反應生成環狀氨基磷酸酯，該磷化物在不對稱氫化中作為銠的配體。因為HMPA的價格較低，所以該配體比苯基磷配體要便宜。2-哌啶酸是一類剛性環狀氨基酸，可用以限定多肽的構象，還可作為合成不同化合物庫的多功能骨架。DSM與Amsterdam大學等合作發明的生產工藝，聯合了DSM的生物催化與合成有機方法的專長。如應用來自P.Putida菌的一種氨肽酶拆分非天然氨基酸。
不對稱氫化也是Lonza的一項專長。該公司的關鍵催化劑配體是一種二膦基二戊鐵。此種配體與銠和銥組成的催化劑分別對于氫化和氫氨化具有對映選擇作用。低溫反應在不對稱合成中發揮了重要作用。ISP公司在低溫反應領域獨具專長。應用液氨理論上可實現-160℃的低溫(實際已達到-110℃)。例如，在制造化合物(s，s)-β，δ-二羥基己酸三級丁酯的過程中，關鍵的一步是(s)-δ-羥基-β-酮基己酸酯的硼氫化鈉還原。低溫保證了有利于氫化物接近的六元絡合物中間體的穩定性。不對稱重氮化學是新發展的手性合成技術，涉及的反應包括環丙烷化和碳氫鍵的嵌入。催化劑是兩個銠離子與四分子對映體五元雜環羧酸酯配體絡合而成。此項技術是Onyx Scientific公司從Arizona大學M.P.Doyle教授獲得的許可。應用Doyle催化劑的一個最新實例是制備苯基環丙基丁內酯。當使用(s)-焦谷氨酸為配體的催化劑時，反式重氮乙酸肉桂酯分子內環合，所得產物的立體化學正好與一種腦啡肽類似物的肽相一致。
多相不對稱催化劑也是一項新開發的對映選擇技術。此項技術的核心是將均相催化劑摻入一種不溶性載體物質。多相催化的優點在于它們在反應混合物中不溶，因此可以回收再用。此項技術是由DOW CMS公司與Seton Hall大學應用催化中心合作開發的。例如，應用蒙脫石粘土作為固體支持物，相繼用磷鎢酸、氟硼酸銠與環辛二烯和DIPAMP形成的絡合物處理。使用該多項催化劑的一個實例是由α-乙酰氨基丙烯酸氫化生成N-乙酰基-L-丙氨酸，92%ee。
(3)手性分離技術:
色譜拆分技術已公認是分離單一對映體最快捷、最方便的工藝，尤其是對于一個新藥或農業化學侯選化合物的研究和早期開發。綜合各項技術的最新進展，證明色譜拆分可以作為商業規模單一對映體藥物分離的一種經濟可行的工藝方法。所謂各項技術的進展，包括手性色譜固定相的開發、HPLC工藝技術的放大和對制藥產品所需規模的模擬移動床(SMB)工藝的改造。1997年，比利時UCB Pharma宣告建成第一個應用SMB色譜以噸級規模生產藥物的裝置，該裝置的固定相是日本Daicel的CHIRALPAK* AD。
Chiral Technologies Europe(法國)和Chiral Technologies(美國)是專門為制藥和農業化學及相關工業提供對映體分離服務的公司。服務的領域包括分析方法的開發和cGMP噸級單一對映體的分離和商業規模工藝的開發等。
Chiral Technologies是日本Daicel化學工業公司的全資子公司。Daicel固定相的廣泛選擇性和高負載性能，使Chiral Technologies及整個Daicel集團成為手性色譜產品和服務市場的領先者。Daicel的手性固定相是以纖維素為基礎的，如將甲酰(3，5-二甲苯胺)基引入纖維素的羥基。
Diaxem(美國)也是一家開發對映選擇性液相色譜柱填料物質的專業公司。該公司的手性固定相技術是來自Dow Corning的許可，其關鍵步驟是經特殊處理的硅膠與3-氨基丙基三甲氧基硅烷反應，使3-氨基丙基共價結合到微孔內部的硅烷醇表面，然后再用諸如L-亮氨酸和D-苯甘氨酸等對映體識別化合物，將所有氨基酰化。
