新藥發現史話（四）(Brief History Of Drug Discovery)

　　7、阿托品

　　公元前4世紀的泰奧弗拉斯(Theophrastus)記述了曼陀羅可以治療傷口、痛風、失眠，當時人們還迷信地認為它是個有魔力“愛情藥水”，而其中就有阿托品的成分。從埃及的一種植物天仙子(henbane)提取物中也含有阿托品。讓凱撒、安東尼(原凱撒部將，凱撒遇刺后與屋大維、萊彼特斯并稱“執政三巨頭”，一度是最有希望成為古羅馬統治者的人)拜倒的埃極艷后克里奧佩拉，就用它來滴眼，使她的眼睛更誘人。

　　公元1世紀的迪斯科瑞德斯(Dioscorides)發現曼陀羅的葡萄酒有麻醉作用，可用于治療疼痛或失眠，及手術前處理或燒灼。這些含有阿托品的提取物再結合使用鴉片用來治療疾病的方法風行整個古代西方醫學世界，直到近代才被乙醚，氯仿，和其他現代麻醉劑取代。

　　德國化學家Friedlieb Ferdinand Runge (1795–1867)首先研究了阿托品散瞳的效應。1831年，藥劑師Mein成功從植物中得到阿托品純結晶。而首次合成阿托品是1901年由德國化學家理查德·威斯塔特Richard Willst?tter(因研究植物色素于1915年獲得諾貝爾獎)完成的。他首先合成托品酮，然后再合成阿托品硫酸鹽。但他的合成工藝收率較低，合成托品酮工藝步驟以環庚酮作為起始原料，盡管路線中每一步的產率均較高，但由於步驟較多，使總產率大大降低，只有0.75%。

　　第一次世界大戰中，制藥業無法滿足托品酮的需求。1917年，英國化學家羅伯特·魯賓遜(因研究植物染料和生物堿于1947年獲得諾貝爾獎)發明了簡單的托品酮合成法。該法是有機合成中的經典路線之一，僅以結構簡單的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用曼尼希反應，僅通過三步反應(一鍋反應)就合成了托品酮，而且產率達到17%。

　　8、苯巴比妥

　　1864年12月6日，德國化學家拜耳(Adolf von Baeyer, 1905 年諾貝爾獎化學家得主)利用動物的尿素與丙二酸二乙酯(蘋果酸衍生酯)合成了巴比妥酸(Barbituric acid)。關于這個名稱的來歷，有好幾個版本。但當時拜耳并未發現它有什么價值，于是放在了一邊。

　　直到1903年，拜爾公司的化學家菲舍爾(Emil Fischer)和上文提到的德國醫學家胡思·梅林(Joseph von Mering，切除狗的胰島后，得到了高血糖的狗，這導致后來胰島素的發現)發現了二乙基巴比妥可以非常有效地使狗進入睡眠狀態。于是拜爾公司很快把它開發為一種新藥，用于治療失眠。它于1904年上市，商品名為Veronal。它是以乙醇鈉為催化劑，通過冷凝的二乙基丙二酸乙酯與尿素反應而成。

　　到1904年，菲舍爾等人又相繼合成了幾個化學結構相關的藥物，其中包括苯巴比妥。1912年，拜爾把苯巴比妥作為鎮靜催眠藥推向市場。它一直應用到20世紀60年代，才被后來上市的苯二氮類藥物取代。

　　1857年，英國醫生查爾斯·洛克在一次學術會議上指出溴化鉀的抗驚厥現象，但他困于當時的醫學認識，認為溴化鉀可以平靜性興奮，所以可以治療癲癇。在苯巴比妥的抑制癲癇作用被發現前，溴化鉀是當時控制癲癇發作的唯一用藥，人們用于治療癲癇與鎮靜的溴化鉀的量達到驚人的水平。雖然溴化鉀有嚴重的有嚴重的副作用，但每個病人每天都要吃幾克溴化鉀，一個專科醫院的用量每年可達幾噸。

　　苯巴比妥推向市場后，一位年輕的醫生Alfred Hauptmann發現，癲癇病人服用本藥后，癲癇發作次數明顯減少了， 它的效果遠比溴化鉀要好。但他也同時發現，病人一旦斷藥，癲癇發作會比以前更頻繁。在隨后的應用過程中，醫務工作者又發現，苯巴比妥還可以治療新生兒黃疸。不過，這種用法于1950年代光療法發現后中止。

　　附：

　　1940年12月，溫斯洛普化學公司(Winthrop Chemical)在生產磺胺噻唑片時，使用了并行的苯巴比妥生產設備，結果使得磺胺噻唑片混有苯巴比妥，每片的苯巴比妥劑量就達到引起成人嗜睡劑量的兩倍。這一藥物上市后導致數百人死亡，所引發的公眾的強烈反應也加快了《良好生產規范》(GMP)的實施。