新藥發現史話（三）(Brief History Of Drug Discovery)

　　5、非那西丁與撲熱息痛(對乙酰氨基酚)

　　在古老的中世紀時期，僅有的退熱藥物是一種存在于柳樹樹皮中的物質(一類叫作水楊酸的物質，后來導致了阿司匹林的發現)和一種存在于金雞納樹皮里的物質。金雞納樹皮也是古代西方用來制造抗瘧疾藥物奎寧的主要原料，奎寧本身也有退熱的功效。

　　隨著金雞納樹日益減少，人們開始尋找其替代品。美國化學家Harmon Northrop Morse(1848 –1920)最知名的成就是他對滲透壓的研究，但他卻是合成對乙酰氨基酚的第一人。1877年，他把對-硝基酚和冰醋酸在錫催化下反應合成了對乙酰氨基酚。

　　苯胺衍生物非那西丁是我們以前常用的APC(aspirin-phenacetin-caffeine)的成分，小時還有這樣一句話，“感冒發燒，APC一包”。1887年，非那西丁作為一種去熱鎮痛劑用于臨床。臨床藥理學家約瑟夫馮梅靈將對乙酰氨基酚與非那西丁的臨床效果作了比較，他于1893年發布一份報告，對乙酰氨基酚有產生高鐵血紅蛋白血癥的傾向。于是非那西丁就迅速熱賣，而對乙酰氨基酚則慢慢被遺忘。

　　1946年美國止痛與鎮靜劑研究所(the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs)撥款給紐約市衛生局(New York City Department of Health)研究止痛劑的問題。伯納德·布羅迪(Bernard Brodie)和朱利葉斯·阿克塞爾羅德(Julius Axelrod)被分配研究非阿司匹林類退熱劑為何產生高鐵血紅蛋白癥(一種非致命的血液疾病)這一副作用。1948年伯納德和阿克塞爾羅德發現對乙酰氨基酚的解熱鎮痛作用。 1955年，對乙酰氨基酚在美國境內上市銷售，商品名Tylenol。

　　1983年，美國FDA因為非那西丁的致癌性與腎臟損害而禁止其在上市上的流通。但對乙酰氨基酚至今仍是世界銷售藥。

　　6、硝酸甘油

　　法國化學家Théophile-Jules Pelouze(1807-1867年)是一個工業化學工作者的兒子，曾在多個大學執教。有一段時期，他在意大利都靈大學從事火藥棉的研究工作。在他的指導和啟發下，他的兩個學生在火藥方面作出了創造性貢獻。其中一個學生Ascanio Sobrero蘇布雷羅(1812-1888年)于1947年發明了硝酸甘油，但由于這種東西極不穩定、易于爆炸，蘇布雷羅把他的發明隱藏了一年左右，后來又在給朋友的信中極力警告硝酸甘油的危險性。Pelouze的另一個學生Alfred Nobel，即大名鼎鼎的諾貝爾，在1860年代進行了長期的實驗，利用硝酸甘油研制出了穩定的火藥。

　　有學者發現在封閉實驗室處理硝酸甘油及類似物時，會導致突發性劇烈頭痛，這表明硝酸甘油具有某種形式的舒張血管作用。并且醫生托馬斯頓(Thomas Brunton)發現亞硝酸異戊酯可用于治療胸痛。醫生威廉默雷爾(William Murrell)嘗試使用硝酸甘油，以緩解心絞痛，降低血壓，并證明了頭痛發生是因為過量所致。他于1878年開始小規模用硝酸甘油治療心絞痛，并很快的廣泛使用，不過為了避免人們對于火藥的恐懼，藥物的名稱改為glyceryl trinitrate，而不是原來的Nitroglycerin。他于1879年在《柳葉刀》雜志發表了他的臨床研究結果。