新藥發現史話（二）(Brief History Of Drug Discovery)

　　4、白喉抗毒素與606

　　19世紀初，化學家已經能夠從植物中提取和濃縮有效成分，用于治療目的。如嗎啡和奎寧，到20世紀交接時，科學工作者發明了大量的藥物，包括合成維生素，磺胺類藥物，抗生素，激素(甲狀腺素，催產素可的松類藥物等)，抗精神病藥物，抗組胺藥物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的藥物種類。

　　在與巴斯德齊名的柯赫的實驗室里，貝林與柴里北三郎分別發現了白喉桿菌(可引起急性呼吸道疾病，白喉)免疫動物后，動物血清中有一種抗菌物質(即抗體),于是柯赫讓兩人合作。他們共同發了一篇文章，貝林又單獨發表一篇文章，闡明了他們發現的“抗毒素”，開創了免疫學的新時期。同樣在柯赫實驗室從事研究工作的埃利希也從化學研究轉向免疫學研究，并以植物毒素免疫動物，得到了動物血清中的“抗毒素”。

　　鑒于白喉流行，一家制藥企業與貝林簽訂合同，開發這類新藥。但貝林的工藝方法無法達到工業生產的要求，于是他邀請埃利希來幫忙。埃利希憑借自己在植物毒素免疫，以及化學方面的高超技能，通過把白喉菌反復注射到馬的體內，得到了馬免疫血清，然后埃利希開發出一種定量白喉抗毒素的方法，從而將其開發為一種注射制劑。制藥企業隨后把這一制劑作為治療白喉的新藥推向市場，這種新藥在隨后的一次白喉流行中獲得極大成功。貝林因這方面的研究而獲得了第一屆諾貝爾醫學獎(1901年)，并依靠與制藥企業的合同變得富有。但遺憾的是，與貝林一起獲得首屆諾貝爾獎提名的埃利希卻沒有得到相應的回報。另一方面，貝林還同柯赫在這一研究的專利權上產生紛爭，結果離開了柯赫實驗室。

　　埃利希在研究免疫的工作中得到啟發，他認為抗原、抗體之間的關系，如同染料化合物的“側鏈”，化合物側鏈不同，就表現出不同的顏色。而相應的抗原則會引起生物產生相應的抗體，這就是所謂的“側鏈”理論。在這那個時期是一種很有見地的推測，但引起了同輩科學家的爭議，他們認為埃利希過多地借用了有機化學的概念。但埃利希爾在后來的梅毒藥物研究中，吸納了自己的“側鏈”理論。因為免疫學方面的成績，埃利希爾于1908年獲得諾貝爾獎。

　　20世紀之前，梅毒沒有有效的藥物治療。大哲學家盧梭就曾在《懺悔錄》中描述自己在一次性行為后，因深信自己感染梅毒而陷入為期三周的極度恐懼狀態。梅毒的起源有兩種假說，一種是哥倫布從新大陸帶回來的，另一種是本來就存在于歐洲，只是一直沒有引起人們注意。首次有記錄的梅毒的傳播被發現是在1494、1495年的意大利那不勒斯，因為法國入侵士兵引起，也稱“法國病”。在傳入中國以后，被稱為“花柳病”。許多歷史人物，包括蔣介石都被懷疑患過梅毒。

　　埃利希組織了一個包括學生海特在內的團隊，通過篩選先導化合物的形式尋找治療梅毒的藥物。埃利希爾讓工業化學家們合成多種有機砷的化合物，把它們按結構分成類別，然后通過篩選先導化合物，并不斷優化，接近自己的目標。這是歷史上首次以團隊的形式，運用類別篩選先導化合物的方法來發現新藥。

　　埃利希的助手秦佐八郎是位非常細心、專注的實驗專家，1906年他在重復埃利希實驗室以前實驗時，發現一種有機砷化合物可以選擇性的殺死梅毒螺旋桿菌。這種化合物被命名為“606” ，即砷凡鈉明。606并非是第六百零六次試驗，而是第六類化合物的第六個。在此藥物出現之間，梅毒的治療主要是汞化物，不但效果不顯著，副作用也非常大。當606被開發出來后，很快被Hoechst AG(后來成為安萬特的前身，即賽諾菲安萬特的一部分)公司推向市場。雖然本品副作用也不小，但它治療梅毒非常有效。

　　埃利希還根據自己的化學結構理論，合成了一個有類似活性的易溶的同族化合物，使得它可以肌肉注射。在青霉素出現之間，這兩種砷化物就成為治療梅毒的最主要藥物。

　　其它：貝林與埃利希雖然把友誼維持到終生，但兩人也存在一些不快，他們的關系也影印到了制藥業。跨國生物制品藥企CSL Behring的前身即為貝林創立。另外，Behring Diagnostics公司是從Hoechst AG(跨國藥企賽諾菲安萬特的一部分)分離出的一個公司，承續了貝林的名子。