美研究表明西羅莫司應避免用于肝移植患者的治療

美國梅奧臨床醫學院外科系的Russell H. Wiesner博士及其同事報告，對于肝移植患者，西羅莫司不論作為一線還是二線免疫抑制劑均不合理。該文發表在《肝病學雜志》（Journal of Hepatology）7月8日在線版上。

西羅莫司(雷帕霉素、雷帕鳴、依維莫司)是一種大環內酯類抗生素,結構與鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)他克莫司相似，已被證實因抑制哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)而具有潛在的免疫抑制作用。臨床試驗顯示，西羅莫司與環孢素和類固醇聯用可降低腎移植急性排斥風險，因此美國FDA已于1999年批準西羅莫司用于腎移植。由于沒有CNI所固有的腎毒性，很多醫生在肝移植中超適應證使用西羅莫司，然而越來越多的證據提示這樣做可能導致嚴重毒性。

西羅莫司不宜作為肝移植一線治療

1999年有學者對15例肝移植患者隨機使用西羅莫司+環孢素+潑尼松、西羅莫司+環孢素或單用西羅莫司，結果顯示，三組患者的急性排斥反應發生率依次為75%、28%和0。繼而有學者對56例肝移植患者聯用西羅莫司和小劑量他克莫司，隨訪6~35個月，患者和移植物存活率分別為93%和91%，急性排斥反應發生率為14%，肝動脈血栓形成發生率為1.8%。在國際雷帕霉素和環孢素研究中，患者隨機接受西羅莫司+環孢素+皮質激素或他克莫司+皮質激素治療，結果顯示含西羅莫司組的急性排斥反應較少(2個月時：29.7% vs. 50%，P<0.008；6個月時： 40.5% vs. 59.6%，P<0.03)，6個月時兩組患者和移植物存活率均相似，但含西羅莫司組更多患者發生傷口感染(16% vs. 0%，P<0.001)和肝動脈血栓形成(12.8% vs. 3.8%)。另一項國際性研究對肝移植患者隨機使用雷帕霉素+他克莫司或單用他克莫司，結果顯示兩組急性排斥反應發生率相似，而雷帕霉素組移植物失功率(22.7% vs. 8.9%，P<0.006)、死亡率(22.7% vs. 8.9%，P<0.006)和肝動脈血栓形成率((5.4% vs. 0.9%，P<0.05)均更高。FDA隨即發出黑框警告，稱西羅莫司與他克莫司聯用增加肝移植患者死亡和移植物失功風險。

西羅莫司用于肝移植二線治療亦不妥

一些小規模研究評價了肝移植患者從CNI治療轉換為西羅莫司治療的效果。其中多項研究報告換藥后腎功能獲得中度改善，但也有部分研究未顯示任何改善，而且絕大多數研究報告貧血、血小板減少、高脂血癥、白細胞減少、感染、口腔潰瘍、水腫和深靜脈血栓形成等不良反應增加。一項納入11項研究的Meta分析評價了CNI導致腎功能不全的肝移植患者改用西羅莫司的效果，結果顯示腎小球濾過率(GFR)顯著改善3.38 ml/min，但患者死亡率(RR=1.12)和移植物失敗率(RR=0.80)無顯著變化，而感染(RR=2.47)、藥疹(RR=7.57)、口腔潰瘍(RR=7.4)和中斷治療(RR=3.61)的風險均大增。近期多項開放性隨機對照研究均得出了相似結果。因此，為了維持或改善腎功能而將CNI換為西羅莫司必須謹慎權衡不良反應風險。

作者總結認為，西羅莫司乃至mTOR抑制劑在肝移植中的地位尚不明確。不過，鑒于其兼具抗粥樣硬化、抗病毒和抗腫瘤作用，西羅莫司或許可使某些肝移植患者受益，有待進一步研究。