研究提出延緩酶抑制劑耐藥性發生新策略

　　近日來自美國康乃爾大學威爾康乃爾醫療科學研究院、哈佛公共衛生學院、凱特琳癌癥中心以及美國Vanderbilt-Ingram癌癥中心等研究機構的研究人員，在新研究中利用一種進化癌癥模型對表皮生長因子(EGFR)突變型非小細胞肺癌 (NSCLC)細胞進行了分析，提出了延緩酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)耐藥性發生的新治療策略。

　　領導這一研究的是來自哈佛公共衛生學院的Franziska Michor以及美國Vanderbilt-Ingram癌癥中心的William Pao教授。William Pao教授是世界著名的肺癌個體化治療臨床和基礎研究專家。在肺癌基礎研究領域卓有建樹，目前主持數項包括NIH/NCI在內多家著名研究機構資助的大型肺癌研究項目;曾在New Engl J Med, JCO, PNAS等國際著名學術期刊上發表論著60多篇，單篇SCI文章被引用次數超過1600次，擔任New Engl J Med, Nature, Cancer cell, J Clin Oncol, Clin Cancer Res等期刊編委。2010年被聘為復旦大學附屬腫瘤醫院肺癌防治中心共同執行主任。

　　肺癌是美國腫瘤死亡的頭號殺手，據估計在2010年占所有男性腫瘤死亡患者的29%和女性患者的26%，發生轉移患者的5年總生存率不足15%。其中NSCLC占肺癌患者的80%以上，提高此類疾病的治療反應率，延長患者的生存時間和建立新的治療方式具有非常重要的意義。據報道，40-80%的NSCLC患者過度表達EGFR，因而EGFR被科學家們視為NSCLC的一個重要治療靶點。目前用于治療NSCLC的EGFR靶向藥物制藥是酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinib)和埃羅替尼(Erlotinib)。盡管相關研究顯示這些酪氨酸激酶抑制劑的有效率高達70-80%，然而不幸的是最終仍會出現NSCLC對TKIs產生耐藥性。

　　2005年William Pao及同事發現EGFR獲得性突變可導致肺癌喪失對TKIs的敏感性，由此推斷EGFR第二個突變導致了對長期使用這些藥物產生獲得性耐受。他們通過對 5名Gefinib或Tarceva獲得性耐藥患者的基因分析，發現其中兩名患者疾病中存在有一段核苷酸的突變，即T790M，從而揭示了非小細胞肺癌患者TKIs獲得性耐藥的機制。

　　在這篇新文章中，研究人員針對兩類TKIs藥物敏感性和藥物耐受性EGFR突變非小細胞肺癌細胞系進行了生長動態分析，研究結果表明這兩種細胞系顯示差異性的生長動態，藥物耐受性細胞生長相對緩慢。進而研究人員將這些生長動態數據輸入到一種進化數學癌癥模型中，利用這一模型提出了可延緩TKIs耐藥性發生的新治療策略，這一治療策略或可在臨床幫助提高TKIs對EGFR突變型NSCLC的治療效應。

　　這一研究成果在線發表在7月6日的國際頂級學術雜志《科學》(Science)旗下的子刊《科學—轉化醫學》(Science Translational Medicine)上。