自噬激活劑雷帕霉素可加速疾病進程

　　近期，國際學術期刊《自噬》(Autophagy)發表了中科院上海生命科學研究院/上海交大醫學院健康所、中科院干細胞生物學重點實驗室樂衛東研究組的研究成果Rapamycin treatment augments motor neuron degeneration in SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis。本項研究發現早期脊髓運動神經元內特異性的自噬水平升高，同時首次報道自噬激活劑雷帕霉素加速肌萎縮側索硬化癥(ALS)模型小鼠的發病，并初步探討其可能機制。

　　ALS運動神經元內蛋白質異常聚集可能是導致神經元選擇性死亡的重要機制。自噬作為胞內蛋白質降解的主要途徑，是現在蛋白質聚集類疾病的研究熱點之一。自噬可能通過降解胞內聚集的蛋白質起到神經保護作用;但同時過度激活或者自噬途徑的不完整可能加速神經元的死亡。而自噬在ALS發病過程及運動神經元選擇性死亡中所發揮的作用至今仍未有相關報道。

　　樂衛東課題組的科研助理張曉潔等科研人員利用經典的ALS轉基因小鼠SOD1G93A小鼠，發現在轉基因小鼠脊髓前角運動神經元內特異性自噬小體(AVs)數目增加，而且神經元軸突內增加要早于胞內，提示運動神經元內自噬水平的特異性改變。進一步利用經典的自噬激活劑雷帕霉素作用于轉基因小鼠后發現，其能夠加速疾病進程，促進小鼠的死亡。同時雷帕霉素能夠加重運動神經元內線粒體損傷，激活凋亡的發生。更有意思的發現是，雷帕霉素在激活運動神經元內自噬的同時不能減少胞內SOD1蛋白的聚集，且伴有自噬通量標記p62蛋白的異常改變，結果提示 ALS轉基因小鼠內可能存在自噬通量的異常即自噬通量完整性的改變。

　　研究結果首次報道了自噬激活劑雷帕霉素對SOD1G93A轉基因小鼠疾病進程的影響并探討了其可能機制。首次提出ALS存在自噬完整性異常這一科學問題，為研究自噬與ALS及其他蛋白聚集性疾病發病之間的關系指明了新的方向。

　　該項工作得到了國家科技部、國家基金委以及上海市科委經費的支持。(來源：中科院上海生命科學研究院)