科學家解析罕見神經退行性疾病

　　美國加州大學洛杉磯分校的楊向東教授(X. William Yang)利用一種新的轉基因小鼠模型來研究類亨廷頓舞蹈癥，以便弄清驅動疾病發展的復雜分子事件。該研究成果發表在最新一期的《神經元》(Neuron)雜志上，表明亨廷頓舞蹈癥(HD)和類亨廷頓舞蹈癥之間有著共同的致病機制。

　　亨廷頓舞蹈癥是一種罕見的家族顯性遺傳性疾病。一般患者多在中年發病，表現為神經系統逐漸退化，神經沖動彌散，動作失調，出現不可控制的顫搐，可發展為癡呆，病情大約會持續發展15年到20年，并最終導致患者死亡。

　　2型類亨廷頓舞蹈癥(HDL2)與亨廷頓舞蹈癥類似，但卻沒有后者的致病突變：huntingtin基因中一段重復的CAG序列，它編碼了谷氨酰胺。此突變產生了一條谷氨酰胺鏈，名為聚谷氨酰胺(polyQ)。而HDL2是由 Junctophilin-3(JPH3)基因中的CTG/CAG重復引起的。

　　楊向東教授表示：“HD和HDL2的大腦都含有一種稱為核內包涵體(NIs)的病理標志，它們很相似，但是在大腦中的分布形式不同。HD大腦中的NIs包含了突變的huntingtin蛋白，而HDL2沒有。因此，HDL2的致病根源和發病機制仍不清楚。”

　　為了更好地了解HDL2，楊教授和同事以及約翰霍普金斯大學的合作者開發出一系列細菌人工染色體(BAC)介導的轉基因小鼠模型(BAC-HDL2)，其中包含了人JPH3基因中的CTG/CAG重復。BAC對疾病建模很有用，因為它們能夠將攜帶疾病突變的大片段人DNA引入小鼠基因組，從而允許疾病基因的準確表達。

　　研究人員發現BAC-HDL2小鼠表現出HDL2患者的一些關鍵特征，包括年齡依賴的運動障礙、選擇性腦萎縮以及NIs的大腦區域特異性分布。分子分析表明，一個新穎的啟動子正驅動一段意想不到的DNA區域表達，這段序列編碼了polyQ蛋白。更重要的是，BAC-HDL2以一種與HDL2患者異常相似的方式積累NIs。

　　楊教授表示，他們產生并鑒定了HDL2的第一個BAC轉基因小鼠模型。“我們的分析表明，一種新穎的polyQ蛋白的表達在HDL2發病中扮演了關鍵角色，并提供了實驗證據，說明HD和HDL2可能有著重疊的polyQ介導的疾病機理。這些機理的進一步闡明將提供疾病的治療靶點。”