研究解析肺泡發育相關蛋白作用機制

　　近日來自南京大學、清華大學、日本理化所和美國杜克大學等多家機構的研究人員在新研究中利用基因敲除小鼠探索了Fstl1在正常肺泡發育過程中的作用及相關分子機制。新研究發現為拓展肺發育信號傳導相關的研究領域，進一步開展肺的干細胞治療研究奠定了必要的理論基礎。研究論文在線發布在國際著名期刊《美國科學院院刊》(PNAS)上。

　　南京大學的寧文教授、清華大學的陳曄光教授以及美國杜克大學的Dianhua Jiang教授為這一論文的共同通訊作者。寧文早年畢業于南京大學生物系，2006年入選教育部新世紀優秀人才計劃，現受聘為南京大學模式動物研究所教授、南開大學生命科學院教授。近年來主要研究方向為利用Fstl1基因全身敲除小鼠模型和各種Fstl1基因誘導性定向敲除小鼠模型，研究早期肺發育的過程和肺干細胞定向分化為各種肺上皮細胞的機制;以Fstl1為切入點研究多種信號途徑在損傷發生過程中的調控機制。陳曄光早年畢業于江西大學生物系，現為清華大學生命科學學院教授，其主要研究領域為利用膜生物學、分子生物學、生物化學、細胞生物學和發育生物學等多學科技術手段研究TGF-β和Wnt信號的調控以及它們在器官發育、干細胞自我更新和分化、腫瘤形成中的作用。

　　FSTL1(Follistatin-like 1，又名TSC-36，FRP)是一種細胞外分泌糖蛋白，它最初是在研究TGFβ1作用機制時從TGFβ1處理的小鼠成骨細胞系MC3T3- E1(osteroblastic cell line)中分離獲得，FSTL1受TGF-β1誘導表達上調，同源性分析屬于follistatin/SPARC家族。之前的研究表明TGF-β /BMP(骨形態發生蛋白)信號途徑在小鼠肺發育過程中起重要的調控作用，當這一信號途徑出現異常會導致肺部畸形。

　　在這篇文章中，研究人員利用基因工程技術獲得了Fstl1基因敲除小鼠。發現Fstl1 基因敲除的小鼠在出生后幾小時內即死于呼吸窘迫。通過表型分析發現，Fstl1敲除可導致小鼠出現氣管軟骨環不連續、軟骨環數量減少等氣管軟骨環形成缺陷。此外，Fstl1敲除小鼠的肺還存在擴張不全、肺泡壁間隔增厚、肺上皮細胞發育和分化受阻等發育缺陷。在進一步的分子機制研究中，研究人員證實 Fstl1可與BMP4直接作用，負向調控BMP4/Smad1/5/8信號通路，抑制BMP4誘導的肺表面活性蛋白基因表達。當研究人員通過 Noggin抑制BMP信號活性時，逆轉了Fstl1缺陷小鼠的肺擴張不全。研究結果表明Fstl1通過BMP4信號途徑參與調控了肺發育和肺泡成熟過程。