21世紀的毒性測試觀念與遠景

　　毒理學動物試驗的發展為化學物危害識別提供了毒性分析的工具，但是仍然有許多化學物質的動物毒性資料很少或幾乎沒有。傳統的毒理學策略需要全世界范圍內成千上萬的研究人員、風險評估和風險管理人員參與，耗資巨大。其結果只能是使現有的毒性資料不斷被修正或補充(以前未涉及的毒理學終點)。但另一方面，現行的毒理學試驗和風險評估方法仍不能滿足法規管理的需要，不能滿足消費者對化學品安全的擔憂。因此，需要重新審視現有的毒理學評價方法的有效性，而計算機、信息學和分子科學的應用提供了這樣的機遇。特別是后基因組時代，以基因組學、蛋白組學、代謝組學和細胞組學為代表的系統生物學的建立和快速發展,更新了21世紀的毒理學理念和方法。

　　在此背景下，歐美等發達國家開展了新的毒理學安全評價策略的研究，2004年，美國EPA 委托美國國家研究委員會(National Research Council，NRC)審查現有的毒理學策略，2007年提出了長期的毒性試驗和風險評估指導建議，即所謂的“毒性路徑”(toxicity pathway)的概念。與之類似，美國國家毒理學計劃提出了未來路線圖(NTP Roadmap for the Future)，FDA提出的策略名為關鍵路線計劃(Critical Path Program)。EPA的研究和開發處(Office of Research and Development，ORD)以及其它部門建立了相應的研究項目以支持毒理學策略的這一轉變。如ORD于2006年成立了國家計算毒理學中心(National Center for Computational Toxicology)。資助應用體外方法進行風險評估和毒性試驗，隸屬于EPA的殺蟲劑和毒物外(Office of Prevention, Pesticides, and Toxic Substances，OPPTS)也在積極開發計算機毒理學工具用于風險評估和管理。2007年，美國國立研究院(NRC)描繪了具有劃時代意義的21世紀毒理學的前景，即Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy，提出毒理學應當由原來的體內動物研究向體外試驗轉變。

　　2007年“21世紀的毒性試驗：觀念和策略”發表，這是一篇影響深遠的文章，指出毒理學試驗和風險評價策略應重點放在“毒性作用路徑”這一科學理念的基礎上，即基因、蛋白質和小分子物質如何相互作用維持細胞功能的分子路徑，暴露于外源化學物如何破壞這些路徑引起關鍵事件的級聯反應，并最終導致負的健康效應。毒性作用的后果如圖所示，描述了由于暴露于環境應激因素而導致正常生物學過程被干擾和破壞，導致細胞損傷后果的過程。成功的應用新的毒理學工具，有助于安全評價方案設計的合理性和有效性。圖1顯示毒性作用通路，描述了由于暴露于應激原導致正常生物學過程發生紊亂的過程。

　　目前風險評價方法中包括的不確定有：(1)實驗動物研究與人類的相關性(物種外推), (2)動物試驗中使用的高劑量用來估計低劑量的或不確定的人類暴露的風險(劑量外推), (3) 敏感人群的風險預測。近年來，提出了一種以毒性通路為核心的試驗策略。通過對導致負效應的毒性通路破壞的定量的認識，提高了化學物毒性試驗和風險評估的能力。

　　基因組技術帶來的生物技術的革命促進了毒理學技術的發展和推動了高通量篩選工具的開發，使得大規模地研究化學物質作用的靶分子與靶細胞成為可能。檢測化學物作用靶點(分子或細胞)與傳統毒性終點之間的關系是第一步，在這些具有特征性的相互關系中，那些具有顯著差異的表型建立評價危害和風險分析的毒性通路的關鍵。證明一種毒性通路，并研究其與化學物相互作用的體外檢測方法，最大的潛在用途是評價上千萬種與之類似作用方式的化學物。因此，研究關鍵靶組織的、器官和某個生命階段的毒性通路，以及它們與整個生物機體和暴露途徑的相互連系是這一策略的核心。