紙上談藥，一個暢銷藥的奮斗史（4）——潛伏的誘惑 ！

　　09年的一部《潛伏》，讓國產諜戰劇風靡一時，直到今天還沒有消散。這些潛伏的無名英雄為今天的新中國做出了卓越了貢獻。實際上這樣的諜戰劇，對于藥物對于人體，時刻都在發生。說到這里，你大概知道我今天要說的話題。對，就是“前藥”，也叫“潛藥”。

　　那么什么是前藥呢?如果你看過我寫的第一章，大概還記得藥物的體內旅程，藥物分子要面臨的其中一關就是肝臟，因為要在這里被代謝轉化。或者說“解毒”，被 “解毒”的藥物分子多半就沒有了藥理活性，這個效應也被稱為“首過效應”。藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是能沖過肝臟的防線，多半也都損兵折將。怎么辦?“潛伏”起來!

　　也就是“悄悄的進村，打槍的不要!”

　　怎么潛伏呢?一般是把有活性的藥物分子連上一個化學基團，讓它失去活性，經過肝臟的代謝酶作用，藥物分子正好可以變臉“現行”!

　　潛伏的確是個好主意!最早提出這個想法的是Adrien Albert ，一位來自澳大利亞的藥物化學家。早年畢業于悉尼大學，后來在英國拿的博士學位，1954年當選澳大利亞科學院院士。Albert早期合成了很多抗瘧疾和抗黃熱病的化合物，還合成了一種名為Tacrine的藥物，是一種膽堿酯酶抑制劑，用于治療老年癡呆癥(AD)。這部分以后再詳述。Adrien Albert曾經就讀的悉尼大學，還以他的名字命名一間藥物化學實驗室。

　　Albert在1958年的Nature上率先提出了“前藥”的概念，文章題目是“Chemical Aspects Of Selective Toxicity”!此時，他的想法還只在于，可以利用藥物潛伏的原理減少藥物的毒副作用。

　　緊接著，1959年，Harper寫了一篇綜述，提出了“藥物潛伏化(Drug Latentiation)”這個詞，意思是——為了獲得一個在體內酶作用下釋放活性母體的新化合物，對該母體所實施的化學修飾。這便是最早的“藥物潛伏手冊”。

　　事實上，在這之前，幾個已經熱賣的藥物都是“潛伏好手”。比如著名的阿司匹林。起初把它潛伏偽裝的目的僅僅是因為它不好的口感和惱人的胃腸道刺激，沒想到陰差陽錯反而成就了經典。另一個案例跟“受體之父”Ehrlich有關，它就是“Arsphenamine胂凡納明”，最早用于治療梅毒。后來 Voegtlin證實，胂凡納明在體內經過代謝釋放出活性分子氧分胂Oxophenarsine 。

　　好了，潛伏大戲開演了!不過在揭幕以前，我們還是要問幾個問題。第一，為什么要執行潛伏任務?

　　這個問題顯得有些愚蠢，對于干革命，當然是為了更快的更好的取得革命勝利，盡力減少一線戰友們的犧牲了!對于藥物，當然是更好的藥效，更低的毒副作用!

　　第二，什么樣的“諜報員”才算做優秀?

　　或者說一個優秀的諜報員應該具備哪些素質呢。首先，我覺得是堅定的信仰!“潛伏”的時候面臨許多誘惑和考驗，信仰不堅定者只能OUT!其次，是偽裝的智慧!偽裝的越真實，越是能迫近有價值的機密，當然也是保護自己的策略。再次是執行任務的能力!畢竟辛苦的“潛伏”不是來“打醬油”的!

　　所以對應的“前藥”也有些類似，母體分子要確確實實能夠發揮療效，偽裝的化學基團不要激起機體的反應，另外可以方便的在恰當的時機和地點脫去偽裝!

　　好吧，“潛伏”的任務開始。

　　藥物分子潛伏最多的任務是順利通過胃腸道吸收。能順利的通過胃腸道吸收入血并不是一件容易的事，至少對于大多數帶電的極性分子是如此的。如圖1

　　

　　圖1

　　氨芐西林是耐酸、廣譜、半合成青霉素，雖然可以口服，但是吸收很差，同樣的藥物劑量只有注射給藥時的20%-40% ，那是因為極性的側鏈基團影響了藥物分子穿越胃腸道的屏障。不過，修飾偽裝一下就好了。可以把氨芐西林的側鏈羧基設計成雙脂前藥，經過代謝酶的水解作用，釋放出甲醛或乙醛以及氨芐西林，從而發揮藥效。而對應的兩個前藥名字就是匹氨西林和巴氨西林。這二者在體外并沒有抗菌活性。但是口服確實有效，說明預設的潛伏計劃成功了!

　　這樣的案例還很多!通過這種人為的修飾偽裝，很多藥物得以方便的吸收入血，充分利用!

　　藥物潛伏還有一個重大任務就是“組織特異性的分布”。藥物分子的表面上不可能安裝GPS，沒辦法為它們引路，多數時候它們只能“隨血逐流”。理論上說，可以流經體內每一個地方，除了大腦。

　　大腦的特殊之處在于它的屏障系統特別嚴密。絕大部分藥物分子都只能望墻興嘆!而大腦需要的能量分子如葡萄糖氨基酸之類都是由特殊通道專門提供!

　　藥物分子要通過怎樣的“潛伏計劃”才實現組織特異性分布呢?

　　任務很艱巨，成功者不多，不過也有例外。科學家把藥物分子和一個叫“二氫吡啶”的載體連在一塊，經過偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入血腦屏障進入大腦。圖2.

　　

　　圖2

　　進入大腦后，前藥分子被酶氧化帶電從而變成水溶性的分子，所以只能進不能出，只得鎖在腦內。而體循環中的前藥分子被氧化變成水溶性以后，很快的從腎臟清除出去。這樣看來，前藥分子就好像具有了“腦組織的選擇性”。

　　現在這樣的“潛伏計劃”已經得到了很廣泛的實踐。

　　另外一個選擇性進入大腦的前藥是——左旋多巴，它是神經遞質多巴胺的生物前體，由左旋多巴和外周的多巴脫羧酶抑制劑相連，所以前藥分子不能在外周脫去羧基，而只能在腦中脫去羧基，釋放多巴胺，發揮藥效。目前左旋多巴在治療帕金森氏病(PD)領域是非常暢銷的。

　　還有一個案例是來自另一個暢銷藥——洛伐他汀Lovastatin ，著名的降脂藥。我們知道肝臟除了負責代謝藥物之外，還是膽固醇和脂質代謝的調度中心。肝臟里一個叫“羥甲基戊二酰-輔酶A還原酶”(HGR)的蛋白是負責膽固醇合成的關鍵點。它的抑制劑自然就是很好的降脂藥，不過不是洛伐他汀，而是它的活性代謝產物。也就是說洛伐他汀實際上是一個前藥，剛好可以在肝臟中代謝成降脂的活性形式。恩，真是恰到好處啊!

　　藥物的潛伏計劃有時在于出其不意!這一點對于抗腫瘤藥物尤其必要!起初人們認為腫瘤細胞就是惡性增殖的細胞，用抑制細胞增殖的藥物應該可以抗腫瘤!于是，腫瘤化療直到今天仍是一項比較常規的抗癌手段。不過，問題是，人體內除了腫瘤細胞，還有很多種類的人體細胞是可以且必須增殖的，如消化道的上皮細胞、造血細胞、毛囊細胞等等。那么怎么提高化療藥物對腫瘤的選擇性呢?“潛伏”是一個選擇。

　　起初的想法是，前藥想辦法讓它毒性很小，經過腫瘤細胞特有的酶代謝激活，變成殺手殺掉腫瘤細胞。代表性的案例有環磷酰胺。

　　還有一個化療藥氟尿嘧啶也可以做類似偽裝。氟尿嘧啶抑制腫瘤的機理是阻止腫瘤細胞DNA的合成。由于尿苷磷酸化酶在腫瘤組織的中含量明顯高于正常組織，這就給潛伏提供了思路。脫氧氟尿苷(Doxifluridine)就是氟尿嘧啶的前藥，與氟尿嘧啶相比，這個前藥具有更高的治療指數。值得一提的，骨髓細胞中沒有這個代謝酶，因此潛伏者的骨髓毒性相對很弱。

　　不過對付腫瘤，武器的升級是必須的!潛伏一代不夠給力了，潛伏2.0版本出爐。不過這主要歸功于抗體導彈的誕生。具體做法這樣的，有點類似《借槍》的情節。抗體分子先精確找到腫瘤細胞或組織，這一點是可能做到的。因為，腫瘤細胞再怎么隱藏，總有特異性的分子露在外面，如果找到這個特意性的目標，剩下的制備抗體導彈的工作也是可以進行的。

　　抗體導彈摧毀目標有兩種方式，一是直接連上一個炸彈，比如放射性的元素，干掉腫瘤;

　　二是，連上一個酶，當然最好是人體內沒有的酶類，比如產生細菌耐藥性的“beta內酰胺酶”，這個酶是由耐藥菌分泌的用于破壞抗生素分子結構的。細菌耐藥本來是一件令人沮喪的事。但是這回卻有意想不到的妙用。

　　殺傷腫瘤的藥物分子事先與一個青霉素結構的分子相連。合并的“潛伏者”沒有抗腫瘤活性，自然對正常組織也沒有什么毒副作用。這時，先給機體輸入抗體，抗體一頭精確制導找到腫瘤細胞，另一頭連接上的正是beta內酰胺酶。制導完畢后，沉默的殺手進場。盡管，前藥分子可以分布到全身各處，但是只在有beta內酰胺酶的地方，也就是腫瘤所在的地方才被激活釋放炸彈。總的過程可以描述為：尋找目標，制導定位，前藥進入，定點爆破!默契的配合!見圖3

　　

　　圖3

　　潛伏的藥物真好!可以解決很多問題。那么就沒什么代價嗎?

　　當然，有!

　　這里給的一個案例是抗血小板藥物氯吡格雷，商品名波利維，制藥巨頭賽諾菲安萬特的王牌暢銷藥。這個藥常用于急性冠脈綜合癥ACS。

　　心臟一刻不停的給全身各組織泵血，而它自身消耗的血液是由冠狀動脈提供的。由于飲食遺傳年齡等等很多因素，冠狀動脈會逐漸變得狹窄。管道擁塞，心臟自身的血液供應就成問題了，特別是在劇烈運動或者激動的時候，心臟加速血流卻跟不上，這時就會心悸胸痛。

　　經皮冠脈介入治療是一個比較直接的治療手段，簡單說來就是把狹窄的管道撐開，然后搭上一個支架。本來管道擁塞就常伴隨著血小板的聚集，放入支架雖然擴充了管道，可是卻會加劇血小板的聚集，引起新的堵塞。這是一個很麻煩的問題。

　　起初的方案是吃阿司匹林。沒錯，又是它!但是阿司匹林卻很難控制，吃多了胃腸道受不了，吃少了又怕血小板重新堵上。

　　氯吡格雷就是直接針對血小板，準確的說是它的代謝激活物。因為，氯吡格雷是個實實在在的“潛伏者”。激活的氯吡格雷會與血小板細胞膜上的一個叫ADP的受體緊密結合，不分開(這種情況不多見)。被堵住的血小板也就被廢了武功。好在血小板的更新還比較快!停藥后，它們的正常功能還是可以恢復的。見圖4.

　　

　　圖4

　　氯吡格雷精妙的設計在臨床試驗和后來的市場上反應很好。由于現在人的不規律飲食，患ACS的病人和做PCI的病人非常多。氯吡格雷一時間成了賽諾菲的印鈔機。

　　不多久，一些雜音陸續出現，有些病人即使使用了氯吡格雷仍然不能控制血管栓塞。這是為什么呢?很快，科學家發現，一個負責催化氯吡格雷激活的酶 CYP2C19如果有突變，那么活性代謝物就不能順利的產生，藥效得不到發揮，這可能是問題癥結所在。一些臨床證據也陸續支持了這個結論。

　　這樣，爭議就來了!還要不要用氯吡格雷呢?有的說，不用吧，因為好些“非前藥”的新型血小板抑制劑還在那等著呢。有的說，可以選擇性的用，先給病人檢測一下相關的基因型不就好了嗎?畢竟，攜帶突變的病人并不是占了大多數，而且氯吡格雷經過這么多年的使用，安全性能還是了解得比較清楚的，況且檢測的費用相對藥費還是便宜得很多。

　　隨著后基因組時代的到來，我們可以更加深入的了解我們體內與藥物作用的蛋白，當然也可以設計出適合每個個體的獨特的“前藥”。

　　那一天還會很遠嗎?

　　參考資料：

　　1.李安良 主編.《生物利用度控制——藥物化學原理、方法和應用》.化學工業出版社.

　　2.Nature__Chemical Aspects Of Selective Toxicity.pdf

　　3.JMPC__Drug Latentiation.pdf

　　4.王淑月PPT前藥、硬藥、軟藥.ppt

　　5.JAMA__Association of Cytochrome P450 2C19 Genotype With the Antiplatelet Effe.pdf

　　6.http://en.wikipedia.org/wiki/Adrien_Albert