紙上談藥，一個暢銷藥的奮斗史（1）

　　紙上談藥，一個暢銷藥的奮斗史(1)

　　

　　從開始學藥至今已有十余年，手頭也積累了一些故事，一些材料，偶爾也和一幫朋友吹吹水。每每想整出一些文章總怕掛一漏萬誤導別人，總覺得寫出來東西應該盡量嚴謹。科學嘛，那是講求證據的，不過最近經歷的一些事，又讓我感覺還是做些什么吧。科學應該不是什么遙不可及的事，我也盡量嘗試用一種比較輕松的方式說出我所知道的東西。讀博期間，工作、壓力和煩惱很多，不過寫寫科普總能舒緩一下心情。

　　聽過一個搞笑的段子，說做女人難，做名女人更難，做名老女人難上加難;各位女生別生氣，我主要是說做一位長期知名的女人得承受更多常人想象不到的壓力。今天我要說，做藥難，做好藥更難，做一個暢銷藥是難上加難。作為風光無限的暢銷藥不僅要求自身足夠出類拔萃，可不是也要承受其他更多的壓力嗎?今天在紙上侃侃一個暢銷藥的奮斗史。

　　在講如何培養一個暢銷藥前，我們還是先看看作為一個普通藥物分子，要經歷哪些考驗吧?

　　(一)藥物分子體內歷險記。

　　一般來說大多數藥物都是口服，所以我們的第一站是口腔，一個藥片順著食管滑倒了胃里。這里熾熱，酸性極強，藥片開始崩解，藥物分子開始釋放出來。如果這些分子對酸敏感，那不好意思就要損失掉很多，如果藥物分子是酸性的，他們可以相對容易穿透胃壁，不過放心他們不會走遠。

　　剩下的藥物分子們繼續走，跟著來到小腸，這里的路很不好走，九曲十八彎，所以走的很慢，在這里這些藥物分子將有足夠的機會穿過腸道上皮。小腸上皮有很多毛絨絨的纖毛，這也大大增加了藥物分子與小腸壁接觸的面積。當然小腸的管道里也不是風平浪靜，這里有很豐富的蛋白酶，他們負責把食物中的蛋白質切碎成氨基酸或短肽鏈，如果藥物分子是蛋白類的，那就要賠上血本了，所以蛋白類的藥物基本是不能口服的，相似的還有核酸分子，他們的命運也差不多，也會被腸道的酶無情的絞斷剁碎。

　　藥物分子根據各自的身材和模樣，穿越腸道上皮的方式也個不一樣。有的胖，脂溶性強，就直接撞進去了;有的看準機會，從兩個腸道上皮細胞連接處的縫隙鉆了過去;有的個頭小，細胞膜上有不少孔道，他們可以爬進去;細胞膜還有一些渡船，他們是一類轉運蛋白，不過不是誰都可以搭載，而且座位有限，限量搭客，多余的只能排隊等了;沒有進去的藥物分子也不必悲哀，還有一種進去方式叫細胞內吞，細胞膜先往里面凹，然后兩邊融合，一口一口把附近的藥物分子吃進去。

　　在腸道悠長的旅行中，藥物分子已經被吸收得七七八八了，剩下的就只能排到下水道了。

　　進到小腸上皮細胞里面之后，有些藥物分子還想返回去，不是不行，不過條件有限，由專門的轉運蛋白負責這個工作，還得花錢，消耗ATP。

　　這樣大部分藥物分子從另一頭進入了血液循環，并且很高興的與那些在胃里失蹤的哥們會師。下一站肝臟!

　　可以慶祝一下。畢竟能通過腸道來到肝臟是很不容易的，這條路不是一直通暢，碰上剛吃完飯，就會交通堵塞，想進來就沒那么容易了。所以一般是餐前服藥，餐后不宜立即服藥。

　　肝臟是一個巨大的血庫，肝細胞就浸潤在血液中，并且擠得滿滿當當。藥物分子就在這些細胞間進進出出。肝細胞內部另有機關，這有大量的叫做細胞色素P450的酶，專門等候對付這些藥物分子，具體說來這還只是第一步加工，叫一相反應。于是有的被加了一個氧，有的干脆被水解成兩半了，后果是藥物分子都成功減肥了，脂溶性降低，水溶性增加;第二步加工是給這些藥物分子打個標記，進一步增加分子的水溶性。要么結合葡萄糖醛酸，要么結合谷胱甘肽，要么是硫酸，總之選擇并不多，打上標記的這些藥物分子在出了肝臟后將優先排入尿液，遣返出境。

　　再說說細胞色素P450酶，要想把它了解清楚，寫一本書估計都不夠。簡單說來，它是一類酶的總稱，有很多兄弟姐妹，每個型號對付的藥物分子也各不相同的，經常干的事是往藥物分子身上加一個氧，讓他們多一個羥基，這不就增加了藥物分子的水溶性嗎，而且這還為第二步的結合處理加了一個掛鉤。加上羥基的藥物分子有些就失去了本來的藥物活性變得沉默，有些活性反而增強，還有些致癌分子比如苯并芘類化合物加上羥基反倒成了更加危險的恐怖分子——引起肝癌的罪魁禍首。

　　同一個藥物分子經常會有孿生兄弟陪在身邊，就像鏡子里的自己，化學上把這哥倆叫光學異構體。雖然外人分辨不出，P450酶心里很清楚，經常厚此薄彼，處理效率大不一樣。比如一個叫CYP2C19的P450家族一員，就負責處理美芬妥英這個藥物分子，美芬妥英正好是S、R兩個孿生兄弟組成的，S就被優先處理，R就被晾在一邊。

　　不過肝臟的路程不長，不是所有的藥物分子都得到了處理。不要緊，去兜一圈還會再見的。從來肝臟出來時，有些藥物分子已經是損兵折將了，真正進去血液循環的量要明顯少于一開始服下的量，這叫“首過效應”。

　　終于進入人體內部循環了，肝臟唯恐這些藥物分子闖禍，用自己合成的白蛋白把這些藥物分子裝了起來。坐著觀光車，藥物分子在血液中就不會亂跑，而且在觀光車上的藥物分子也沒有用武的余地。不過肝臟也不總是這么敬業，肝功能障礙時不舒服了他就會罷工，這樣白蛋白的量就跟不上往常，同樣量的藥物，游離分子就增加了，闖禍的可能性也增加了。還有，會出現兩種藥物分子搶一輛車的情況。比如華法林，它是一種抗凝血藥，通常他一個人搭車問題不大，但是遇到像磺胺類的藥物分子，就跟他搶車，這樣華法林就被擠下車，他的抗凝功能就會大大增強，肌體出血的風險也會加大很多。

　　隨著血流，藥物分子開始分布到全身組織。脂溶性強的分子分布的范圍會大一些，反之水溶性的分子多半只能呆在血液里。藥物分子所能達到的區域的大小，科學家用表觀分布容積這個概念來描述。大腦是人體的司令部，因此里三層外三層裹得嚴嚴實實，稱為血腦屏障，總之閑人免進，除了一些脂溶性特別好的分子。然而經過肝臟的一折騰，這樣脂溶性好的分子也所剩無幾。即便進去了，血腦屏障還有特殊的轉運蛋白，叫P糖蛋白，它能把搗蛋分子遣返回血液循環，盡管花費不小要燒掉很多ATP。

　　藥物分子這么曲折來到人體內部，很興奮，開始找那些喜歡自己的蛋白，也是藥物學家常說的靶點。這些蛋白都有自己的職責，有的在病原體身上，有的負責后勤轉運，有的是酶參與化工生產，有的是細胞表面的受體，參與信號傳遞，等等。藥物分子通常就在這些環節開始工作。其中最被藥物學家津津樂道的叫G蛋白偶聯受體，功能很多很強大。這些蛋白不喜歡藥物分子賴著自己不走，產生共價反應，因為這是一件非常危險的事情，比如有機磷是一類毒藥分子，他們喜歡與一個叫膽堿酯酶的蛋白抱在一起不分開。膽堿酯酶負責分解傳遞神經信號的分子——乙酰膽堿，沒有了約束，乙酰膽堿就會持續興奮神經系統，最后會導致呼吸麻痹，死掉!

　　有一個老牌的名藥似乎可以例外，那就是阿司匹林。阿司匹林除了解熱鎮痛，還有活血化瘀、抗凝的作用，原因在于他可以抑制血小板的功能，血小板要想啟動凝血程序，要靠環氧合酶運轉提供血栓素等炮彈，但是阿司匹林可以和血小板里的環氧合酶共價結合，廢除他的武功。本來這也是一件很危險的事，好在血小板的更新速度很快，用壞的血小板也會很快被我們清潔工巨噬細胞清除。

　　藥物分子在體內循環著，一輪一輪的在肝臟轉化，這些藥物分子去了體內最后一站——腎臟。腎臟是個好員工，正常情況下只要水分充足，他會兢兢業業的把藥物分子排到尿液里，除非管道堵塞結石，或者腎功能出了毛病。腎臟把藥物分子排入尿液并非一視同仁。比如，如果同時服用了青霉素和丙磺舒，后者就會被優先排除，而青霉素就只能多等等了。

　　藥物分子從體內排除，它的使命也就完成了。然而這段旅程，大家經歷的時間可是有長有短，差別很大。有些幾個小時就排干凈了，有些可能要蓄積數年，比如一些農藥。