藥代動力學研究在新藥研發中的應用02

上一篇 / 下一篇 2007-07-30 16:27:18/ 個人分類：ADME/Tox

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2.3　ADME過程的體外預測方法　面對大量的化合物，除了對其進行體內藥代動力學研究以外，更多的藥物在設計之初就對其進行體外預測，利用藥物的理化性質的常數和體外滲透、代謝等實驗預測化合物的藥代參數，為進一步的結構改造和體內實驗提供數據參考，粗篩待選化合物。

2.3.1　吸收模型預測　許多化合物雖然在體內有較好的活性，但是缺乏合適的吸收性能而無法進入臨床，因此對藥物通過體內各種生物膜和屏障的預測可以減少復雜的實驗，用較為簡單的參數進行描述。

藥物在正辛醇和水中的分配系數（IgP）是預測藥物吸收性能的主要參數，除此以外還和藥物的分子大小以及形成氫鍵的能力有關。對于口服藥物的小腸吸收預測主要有數學模型和細胞模型兩種。

由于細胞膜的類脂性質，只有透過類脂膜，藥物才能被細胞吸收進入血液循環。IgP反映的是藥物真實的脂水分配系數，表觀分配系數（IgD）是一種 pH依賴性的分配系數，一般用正辛醇與緩沖液中的分配系數表示。有人對14種結構不同的化合物的IgD與Caco-2細胞單分子膜的表觀滲透率進行比較，得到結果顯示IgD越低，其吸收越差；當其值大于1時，則有良好的吸收。但也有人認為單純使用IgD值進行預測可能會夸大藥物的滲透性。目前有人采用模擬生物膜色譜預測藥物的小腸吸收，根據化合物在色譜上保留行為的不同判斷藥物在體內可能的吸收情況。毛希琴等人采用涂敷磷脂的硅膠為固定相，測定了6種藥物在3個pH值下的保留情況，與腸吸收擬合的相關性大于有機溶劑 -水系統模型。Beigi等利用色譜技術將各種磷脂成分制成的脂質體分散于硅膠顆粒，填充到色譜柱中，分別測定了12種化合物的容量因子，結果表明與它們的吸收分數具有良好的相關性。