由于治療糖尿病藥物沒有取得根本性的突破,使得胰島素在經過80余年的發展后,仍然是醫藥領域的“常青樹”。隨著糖尿病患病人數的不斷增多以及胰島素新劑型的不斷上市,胰島素類產品市場還將會繼續擴大。
國內胰島素醫藥市場巨大,而且潛力十足,然而,國內基因工程人胰島素產業化基本可以認為還處于起步階段,生產成本居高不下,生產規模甚小,國際競爭力弱,造成了進口胰島素壟斷國內醫藥市場的現象,而且可以肯定,這種國外壟斷的局面短期內很難改變。
胰島素自1921年由加拿大Toranto大學的Banting發現后,使得糖尿病的治療成為可能,這是人類歷史上最偉大的醫學發現之一,該研究也因此于1923年獲得了諾貝爾獎。之后,諾貝爾獎又先后3次授予了與胰島素相關的研究人員,胰島素因此也成為了上個世紀科技界最為耀眼的“明星”。
我國科學家于1965年首次人工合成胰島素而舉世矚目,也是中國離諾貝爾獎距離最近的一次科技成就。在這之后,國內在胰島素研究領域獲得院士稱號的約有10人。然而40年后的今天,盡管國內一些生物制藥企業信誓旦旦表示自己的基因工程胰島素產業化趕上了國際先進水平,但中國人目前所用的人胰島素幾乎全部依賴進口這個事實無法改變,這無疑表明,我國人胰島素科技產業化是一場敗局。
胰島素類似物為增長引擎
業界周知,基因工程生產人胰島素的工業化要求相當高:其一,胰島素是一個比較復雜的小分子,生產過程復雜,現在上市的基因工程胰島素有2種生產方法,分別為禮來公司的大腸桿菌表達與諾和諾德公司的酵母表達。這2種方法都需要將表達的前體進行酶切轉肽,以及高效液相色譜純化,生產成本和復雜程度遠高于像干擾素等普通的基因工程產品。其二,該藥品使用劑量較大,大約是干擾素臨床使用劑量的300倍。其三,作為第一個上市的基因工程產品已經問世20多年,而從動物胰臟提取的胰島素上市已有80年的歷史,事實上由于長期的技術和價格的競爭,胰島素已經成為國際上最便宜、用量最大的基因工程藥品(見表1)。這使得該產品的工業化生產要達到規模大、成本低、工藝非常成熟才能實現盈利。
目前,國際上胰島素類產品的生產商主要有丹麥諾和諾德、美國禮來、法國賽諾菲巴斯德3家公司,這3家公司占有了絕大部分市場份額。上市的胰島素品種有重組人胰島素及胰島素的類似物,包括常規人胰島素及速效胰島素、長效胰島素。2005年,三大公司胰島素類產品銷售總額達到72.54億美元,其中4個品牌進入重磅炸彈藥物行列。除了以上3家主要生產商外,近幾年還出現了幾家新興生產商,他們分別是印度的Wockhardt、Biocon、Human Mixact of USV、Mixulin of Cadila Pharmaceuticals共4家公司以及波蘭的Bioton公司,這5家公司的胰島素目前的銷售額并不大,但印度的Biocon公司生產的胰島素是世界上零售價最便宜的,在第三世界國家銷售很有價格優勢,已經成為了胰島素市場的強有力挑戰者,目前正在美國FDA及歐盟進行認證,而且該公司胰島素將在不久后進入中國市場。波蘭的Bioton公司也正在合肥建立工廠,將在中國銷售胰島素。
近年胰島素及其類似物的銷售增長迅速,與2000年相比,2005年的胰島素類產品銷售額增長了1倍,平均年增長率接近20%,由此可以認為,國外胰島素市場處于成長期。雖然胰島素類產品銷售額迅速增長,但是人胰島素已經達到了平臺期,2000年至2005年的銷售額波動不大,甚至略微有所下降,從2000年開始,胰島素類市場主要是由胰島素類似物的迅速增長所推動,而胰島素類似物2005年的銷售額首次超過了人胰島素,預計今后胰島素類似物的市場還會快速增長。
國產化舉步維艱
我國目前使用的胰島素類產品有豬胰島素、重組人胰島素及胰島素類似物。自從2000年以來,我國胰島素市場不斷放大,特別是重組胰島素類產品增長迅速,與此同時,國內的豬胰島素市場占有率在不斷下滑,豬胰島素作為低端產品主要供消費能力低的患者使用。在國家提高豬胰島素標準后,江蘇一家公司由于擁有較先進的豬胰島素純化技術而成為國內豬胰島素及原料的主要供應商,2005年,該公司的凈利潤達到了2255萬元。但其他豬胰島素生產商市場將逐漸萎縮。
面對國外主要的胰島素生產商大舉進入我國市場,國內不少生產商抓緊開發重組人胰島素類產品。1998年,我國基因重組人胰島素由東北一家公司及其屬下的北京公司研究成功并推出市場,兩公司也由此成為國內較大的胰島素產業化生產基地。據其公司年報披露,東北公司已經建成了1噸胰島素生產線,預計在年底投產3噸的II期工程胰島素生產線。相比之下,廣東與江蘇的生產廠雖然已經取得重組人胰島素的新藥證書,但還都只有中試規模生產能力。在2005年,江蘇廠家曾公開招募研究人員攻克胰島素的生產工藝,并透露今年將建設一條發酵規模達1噸的重組胰島素生產線,年產胰島素預計為20公斤。
國內廠家也在開發胰島素類似物,主要為甘精胰島素及賴脯胰島素,北京一家公司研發的甘精胰島素(Lantus)已經獲得新藥證書,預計在近期將上市銷售。但是,由于Lantus在發達國家有專利保護,因此,該品種在專利過期前不能進入發達國家市場;同時,其開發的賴脯胰島素引發了美國禮來的專利訴訟。
國內也有企業在開發新型分子結構的速效胰島素,但是從國外胰島素類似物開發經歷來看,其風險較大,而且目前在國內可以仿制無專利保護的速效胰島素,因此,在國內開發全新分子結構的速效胰島素已經沒有任何實際意義。
市場由“舶來品”主導
國內胰島素醫藥市場巨大,而且潛力十足。預計2010年,國內胰島素年銷售額估計可達20億元。雖然國內有幾家企業在開發胰島素類產品,但目前胰島素國產化狀況遠非人們想象的那樣樂觀。根據IMS調研,2004年,我國重組人胰島素市場基本由進口廠商占有,諾和諾德、禮來、安萬特占據了國內人胰島素市場95%左右的份額,進口量在急劇增長。2005年進口胰島素銷售金額與2004年相比激增了72.1%,達到9.8億元,估計2005年國內胰島素市場約為15億元左右(以出廠價計算),而國內胰島素生產商基本上打不開本土市場。
國內胰島素廠家未能占有本國市場,很大的原因在于國產人胰島素價格與進口胰島素差距不大,使得低端的豬胰島素還有足夠的生存空間,這很可能是國內人胰島素生產成本過高,不能將零售價格降到足以壓倒進口胰島素的地步。正是看到了這點,擁有人胰島素生產批文的江蘇某公司在2004年擴建了其豬胰島素生產線。但有一個很深刻的例子值得我們重視。在印度,自從2003年其本國的重組人胰島素上市后,其價格迅速降低到2.8美元/400U(該價格與我國豬胰島素價格相近,遠低于國內銷售的進口人胰島素價格),這個價格與印度銷售的動物胰島素相近,使得印度國內的動物胰島素市場迅速消亡。目前,印度最大的胰島素生產商Biocon公司已經建成了年產500公斤胰島素生產線,在2004年與拜耳簽署協議,由拜耳公司在中國銷售該公司的胰島素產品。可以預計,該公司的產品進入我國后,國內人胰島素生產商將面臨更大的生存壓力。
國外胰島素市場很大,但是由于國內人胰島素生產成本過高,出口不容樂觀。雖然國內某公司的年報公布,其2002~2005年合計共出口胰島素類產品2177萬美元,但這一數據還有待考究。因為,在此期間,我國海關統計共出口胰島素類產品712.14萬美元。就算出口胰島素產品全都來自該公司,扣除出口退稅,總額也僅為800萬美元,遠遠低于這家公司近幾年年報公布的數額。
胰島素年消費量估算
根據表4估計,全世界胰島素及其類似物的產量約為5.58噸,由于表中是根據美國市場的價格估算,因此,產量會稍微偏低,考慮到胰島素類產品主要是在發達國家消費,而且即使在第三世界國家,如中國,這些品牌價格也在發達國家的1/2左右,因此,表4的產量估算誤差不會太大。根據諾和諾德公司的文獻報道,目前全世界的胰島素消費量約為7噸,因此,可以認為去年全世界胰島素共消費了7噸左右,其中人胰島素約為4.5噸。
國內有報道稱,江蘇某公司豬胰島素的年產量為150公斤,國內豬胰島素原料9成以上由該公司供應,2004年開始擴建其豬胰島素生產線,達到300公斤產能。考慮到該公司2005年銷售額與2004年差距不大,估計其年產豬胰島素略多于150公斤。由此,去年全國消費豬胰島素200公斤。根據海關進口人胰島素金額,可以估計到去年進口了約300公斤左右的人胰島素,因此,去年國內胰島素年消費量預計在500公斤,銷售額估計約為15億元(以出廠價計算)。
近期,東北某公司也宣布建設其胰島素Ⅱ期工程,達到年產3噸人胰島素的規模,并將于2007年正式投產。從上述的分析看,國內目前胰島素市場雖然擴張較快,但是2005年消費僅為500公斤左右,全世界人胰島素消費量約僅為4.5噸。由于進入發達國家技術門檻非常之高,目前國內生物制品類成品制劑很難獲得FDA及歐盟認證,國內胰島素類產品進入發達國家市場的道路還很漫長。考慮到國內目前藥物只要能制造的,基本都是產能嚴重過剩,但是由于缺乏進入國外特別是發達國家的通行證,國內的產能都沒有對世界同種藥物市場造成沖擊,因此,國內廠家擴張產能須慎重考慮。
相關數據
據WHO發布的信息表明,目前全球共有糖尿病患者1.75億人,預測到2030年將增加1倍,達到3.5億人。我國是僅次于印度的糖尿病人口大國,估計目前國內的糖尿病患者在4000萬~5000萬人左右。
根據文獻報道,我國糖尿病發病率從1978年的0.6%升至2000年的2.4%。在同一個國家不同的經濟發展時間糖尿病的發病率也不同,根據新加坡、韓國、中國等的經驗,作為較貧窮的國家,經濟發展越快,糖尿病的發病率上升越快,如新加坡,糖尿病發病率從1975年的1.19%升至1992年的8.6%。
在發達國家及經濟較發達地區,糖尿病的發病率很高,如日本7.5%,新加坡8.6%,太平洋島、美國為6%~8%。與這些國家相比,即使我國糖尿病患者有5000萬之多,但發病率也僅為3.8%,還處于很低水平。隨著我國經濟的快速發展和人們生活水平的提高,以及我國逐漸步入老年化社會,預計我國糖尿病患者群還將會有較大的增加